You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Возможности ингибиторов mTOR в терапии туберозного склероза с преимущественным поражением почек

Евгений Анатольевич Усынин

К.м.н., старший научный сотрудник отделения общей онкологии ФГБНУ «Томский НИИ онкологии»

gusi70@list.ru

Людмила Викторовна Спирина

Д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей ФГБНУ «Томский НИИ онкологии»

Множественные туберы на лице, двустороннее поражение почек в молодом возрасте гигантской периваскулярной эпителиоидной опухолью (ПЭК), разновидностью ангиомиолипомы (АМЛ), – с имптомы, предполагающие мульти системный гамартоматоз (туберозный склероз – ТС) даже в отсут ствие генетического анализа. Выраженный ответ на терапию эверолимусом позволил контролировать заболевание, уменьшить объем опухоли и создать предпосылки для хирургического лечения.

Развитие медицинских знаний на современном этапе помогает по-новому взглянуть на казалось бы ранее неизлечимые заболевания. Молекулярно-генетические исследования широко проводятся не только в странах Западной Европы и США, но и становятся доступными в условиях исследовательских учреждений России. Понимание фундаментальных механизмов развития различных патологических процессов открывает новые возможности в терапии многих заболеваний, особенно при лечении опухолевой патологии.

Одним из редких заболеваний, симптомами которого могут быть опухоли почки, является ТС с частотой встречаемости 1–9 / 100 000. Эта патология, как правило, манифестирует в раннем возрасте и проявляется эпилептическими приступами (инфантильными спазмами), вследствие чего развиваются аутизм и ограничение интеллектуальных возможностей. Заболевание описано в 1880 г. как болезнь Бурневилля и с позиций современной науки трактуется как мультисистемный гамартоматоз, передающийся аутосомно-доминантным путем со значительной вариабельностью экспрессии патологического гена и высокой, близкой к 100 % его пенетрантностью. Гены ТС (TSC1 и TSC2) являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Продуктами супрессии генов служат белки гамартин и туберин. Последние, взаимодействуя друг с другом, образуют цитозольный комплекс, функция которого неясна. В результате мутации генов происходит активация PI3K / Akt / mTOR сигнального пути с гиперпродукцией гамартина и туберина.

Классическая триада симптомов описана H. Vogt в 1908 г. К их числу относятся: ангиофибромы лица, умственная отсталость и судороги (эпилепсия). Однако при дальнейшем изучении симптомов данной болезни выяснилось, что возможно развитие рабдомиом сердца, диагностирующихся в младенчестве, в почках – доброкачественных ангиомиолипом и кист, в легких – лимфангио лейомиоматоза с развитием кист и микронодулярной легочной гиперплазии пневмоцитов II типа. Редко, но встречаются случаи малигнизации почечных ангиомиолипом с развитием клинической картины почечно-клеточного рака.

Нам представился интересный клинический случай наблюдения и лечения пациентки Е. (25 лет), обратившейся в клинику НИИ онкологии г. Томска в июне 2012 г. При знакомстве с пациенткой обращало на себя внимание наличие на лице множественных образований (туберов), имеющих размеры до 3–5 мм, с преимущественной локализацией в области щек, носогубного треугольника. Основным симптомом, беспокоившим пациентку, являлась макрогематурия, возникающая без всякой причины с интервалами 1 раз в 1–2 мес.

Проведено комплексное обследование, при котором было выявлено, что имеет место двустороннее опухолевое поражение почек (рис. 1) с наличием справа новообразования размерами 79 × 100 × 130 мм в поперечнике, занимающего верхнюю половину и верхнезадние отделы почки. Большой экстракапсулярный компонент с подозрением на инвазию в печень. Опухоль левой почки была представлена новообразованием размерами 66 × 77 × 100 мм в поперечнике, располагающимся в передне-медиальных отделах с большим экстракапсулярным компонентом, тесно прилежавшим к селезенке в области ее ворот (рис. 1).

Для определения гистологической формы опухоли и возможных молекулярных мишеней была выполнена пистолетная биопсия почки в количестве 6 фрагментов биопсийной системой Pro-mag. Неожиданным ответом стало отсутствие в биоптатах признаков злокачественности процесса. Светооптическая микроскопия была дополнена иммуногистохимическим исследованием, при котором заключение патолога выглядело следующим образом.

Опухоль из разряда ПЭК – мезенхимальных опухолей, характеризующихся периваскулярной дифференцировкой эпителиоидных клеток, расположенных в массивном гиалинизированном матриксе. Опухоль активно экспрессирует меланоцитарный маркер MelanA и гладкомышечный актин (SMA) (рис. 2).

Рис. 1. Компьютерные томограммы почек пациентки Е. перед началом терапии ингибиторами mTOR

Рис. 2. Светооптическая микроскопия, дополненная иммуногистохимическим исследованием с экспрессией меланоцитарного маркера MelanA и гладкомышечного актина (SMA)

На полученном биопсийном материале была изучена экспрессия некоторых транскрипторных и ростовых факторов, таких как NFκB р50, NFκB р65, HIF-1α, VEGF, VEGFR2 и mTOR. Было отмечено, что уровень экспрессии phospho-TOR составил 14,2 пг / мг белка, что значительно выше среднего показателя phospho-TOR в тканях светло-клеточного рака почки, равного 7,56 пг / мг белка. Гиперэкспрессия была отмечена и при определении уровней NF-κB p65 – 33,7 УЕ / мг белка в лунке и NF-κB p50 – 40,1 УЕ / мг белка в лунке соот ветственно к средним показателям 23,8 и 25,7 УЕ / мг в тканях почечно-клеточного рака.

Таким образом, принимая во внимание данные клинических, инструментальных, морфологических и молекулярногенетических методов обследования, была начата терапия Афинитором в дозе 10 мг ежедневно в течение последующих 2 мес. Лечение переносилось удовлетворительно, без серьезных токсических эффектов. Контрольное обследование проведено через 2 мес. от начала терапии ингибиторами mTOR и включало в себя томографию почек с выполнением повторной биопсии опухоли.

Через 2 мес. размеры опухолей значительно уменьшились и составили справа 84 × 68 × 102 мм (по предыдущим данным 79 × 100 × 130 мм). Расположение в верхнедорзальных отделах с преимущественно экстрареналь ным распространением, без достоверных признаков прорастания в печень. Слева размеры новообразования 51 × 48 × 65 мм (по предыдущим данным 60 × 77 × 100 мм) с наличием в структуре обеих опухолей солидного компонента с жировыми включениями и наличием жидкостного компонента по контуру и в структуре образований от 4 до 8 мм (рис. 3).

Полученные данные свидетельствовали о выраженной регрессии опухолей, что послужило основанием для продолжения терапии. Лечение было продлено еще сроком до 2 мес., однако на очередное обследование пациентка не явилась по причине личного отказа от дальнейшего наблюдения в клинике.

После двухмесячной терапии была изучена экспрессия факторов транскрипции в опухоли – отмечено выраженное снижение активности phospho-TOR, NF-κB p65 и NF-κB p50. Так, показатель phospho-TOR составил 1,6 пг / мг, тогда как до лечения он был равен 14,2 пг / мг; а для факторов NF-κB p65 и NF-κB p50 – 3,8 и 4,31 УЕ / мг белка в лунке в сравнении с показателями 33,7 и 25,7 УЕ / мг белка в лунке до начала лечения.

Рис. 3. Компьютерные томограммы почек пациентки Е. через 2 мес. от начала терапии ингибиторами mTOR

В заключение хотелось бы отметить, что пациентка жива до осени 2014 г. Она находится в удовлетворительном состоянии и продолжает трудовую деятельность. По большей мере отказ от дальнейшего наблюдения и лечения в клинике связан с удаленностью ее от федерального центра (жительница другой области), сложностями в финансировании проезда и проживания, несмотря на полное обеспечение лекарственными препаратами. Предложенный для публикации клинический случай является ярким подтверждением эффективности новых терапевтических подходов в терапии солидных опухолей и подчеркивает необходимость более широкого использования таргетных агентов, позволяющих длительно контролировать течение основного процесса при удовлетворительном качестве жизни пациентов.

0
Ваша оценка: Нет