You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

ЕАУ: квинтэссенция Конгресса

Более 1000 докладов и десятикратно больше гостей и участников. Услышать и увидеть все на ежегодном Конгрессе Европейской ассоциации по урологии (ЕАУ) невозможно. УС приводит наиболее интересные данные, клинические случаи и сообщения, представленные на 29‑м ежегодном Конгрессе ЕАУ, а также делится мнениями экспертов – лидеров Ассоциации.

Конгресс ЕАУ: рак простаты в центре внимания

Александр Викторович Говоров

К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

alexgovorov@newmail.ru

Виталий Александрович Черняев

К.м.н., научный сотрудник урологического
отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН

chercrc@gmail.com

Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее обсуждаемая тема 29‑го ежегодного Конгресса ЕАУ, прошедшего в Стокгольме (Швеция). О самых интересных новостях и дискус‑ сиях читателям УС рассказывают участники Конгресса.

Активное наблюдение

Когда переходить от активного наблюдения к лечению? Затронув этот вопрос, специалисты снова обратили внимание, что простатэктомия зачастую необходима для душевного спокойствия. «Узнав о своем диагнозе, мужчины начинают осаждать врача и с глазами, полными печали и уныния, просить и даже требовать лечения», – сказал проф. F. Montorsi на Конгрессе ESOU в этом году. Тогда A. Heidenreich не согласился с проф. F. Montorsi, отметив, что психологический статус пациентов, находящихся под активным наблюдением или на активном лечении, не отличается. Жить с опухолью беспокойно, даже если врачи не видят угрозы жизни. L. Borkhorst et al. (абстракт 27) и S. Loeb et al. (абстракт 29) показали, что при медиане наблюдения 1,2 года (n = 3659) и 5 лет (n = 683) более 30 % пациентов отказались от продолжения наблюдения, причем примерно треть случаев – это отказы, связанные с волнением и персональным решением пациента. Эти данные означают, что онкоурологам необходимы четкие критерии прекращения активного наблюдения и начала лечения.

L. Klotz et al. (абстракт 26) обратили внимание, что не менее важны и четкие критерии селекции мужчин, которым можно рекомендовать активное наблюдение. Ученые представили долгосрочные результаты активного наблюдения за 840 больными РПЖ низкого и среднего риска. За время наблюдения общая смертность составила 17,5 %, раковоспецифическая – 1,7 %. Актуариальная 10, 15и 20-летняя раково-спец и фическая выживаемость оказалась равной 97,9; 93,5 и 86,4 % соответственно. Вместе с тем среди пациентов, которым проводилось лечение после начального наблюдения, у каждого пятого отмечен биохимический рецидив (БХР) РПЖ при дальнейшем мониторинге; метастазы появились у 3,6 % пациентов.

Скрининг

Целесообразность скрининга РПЖ по уровню простатспецифического антигена (ПСА) до сих пор остается противоречивым вопросом, поскольку исследования, проведенные в США (PLCO) и Европе (ERSPC), продемонстрировали неоднозначные результаты. J. Hugosson et al. сообщили о результатах 13-летнего наблюдения за пациентами в рамках исследования ERSPC (Европейское рандомизированное исследование скрининга рака простаты). В группе скрининга РПЖ по сравнению с контрольной группой было выявлено в полтора раза больше случаев заболевания, а риск смерти от РПЖ на 1000 человек составил 0,43 (разница с контролем – 0,11; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,18–0,05); зарегистрировано 355 случаев смерти от РПЖ (545 случаев в контрольной группе, соотношение рисков 0,79 (0,73 для действительно прошедших скрининг); 95 % ДИ 0,69–0,91). C увеличением срока наблюдения за пациентами снизились показатели NNI (число пациентов, которых необходимо пригласить в программу скрининга) и NND (число пациентов, у которых должен быть установлен ди агноз) – до 781 и 27 соответственно.

N. Mottet отметил, что при проведении популяционного скрининга достоверно выявляется больше случаев рака простаты на более ранних стадиях, однако так называемая гипердиагностика остается существенным недостатком. В настоящее время представляется более обоснованным проведение не скрининга, а ранней диагностики РПЖ у мужчин (в том числе из группы риска), в достаточной степени информированных о плюсах и минусах подобной тактики. Докладчик также обратил внимание, что во многих исследованиях в группе скрининга частота метастатического РПЖ при длительном наблюдении меньше на 30–48,9 %. N. Mottet подчеркивает, что для оптимизации стратегии раннего выявления РПЖ целесообразно учитывать ожидаемую продолжительность жизни пациента (не менее 10–15 лет), семейный анамнез, исходное «раннее» значение общего ПСА (в 40–45 лет); индивидуальный подбор срока повторного обследования (от 2–4 до 8 лет) также помогает минимизировать риск выявления клинически незначимой опухоли.

Президент ЕАУ P.-A. Abrahamsson выразил надежду, что благодаря совершенствованию методов визуализации удастся оптимизировать скрининг / раннюю диагностику РПЖ и, соответственно, снизить смертность от данного заболевания.

Хирургия

Интересны данные ретроспективных исследований, в которых ученые показали, что радикальная простатэктомия (РПЭ) у больных РПЖ высокого риска обеспечивает раково-специфическую выживаемость на уровне до 90 %, а функциональные результаты РПЭ при РПЖ высокого риска значительно не уступают таковым у больных низкого и промежуточного риска.

Анализируя группы пациентов с РПЖ высокого риска, перенесших РПЭ (n = 2065; клиническая стадия ≥ Т3 и / или индекс Глисона 8–10 и / или уровень общего ПСА крови ≥ 20 нг / мл), при медиане наблюдения 109 мес G. Gandaglia et al. (абстракт 635) в качестве важного показателя выделили время до БХР после операции. Так, при наступлении рецидива в срок до 35 мес после РПЭ 10-летняя раково-специфическая смертность оказалась достоверно выше, чем при регистрации БХР через > 35 мес наблюдения (19,1 и 4,4 % соответственно). По мнению авторов, именно пациенты с «ранним» рецидивом (до 3 лет после операции) нуждаются в более агрессивном мультимодальном лечении.

Впрочем, другие специалисты (A. Briganti, F. Montorsi, G. De Meerleеr) отдельно отметили, что ретроспективные сравнения результатов хирургического лечения РПЖ и лучевой терапии необходимо интерпретировать осторожно, принимая во внимание значительные различия в критериях отбора пациентов, технике операции, оборудовании, дозах и методиках проведения лучевой терапии. «Для проведения достоверных сравнений нужны проспективные рандомизированные исследования – как, например, протокол SPCG-15», – единогласно заключили эксперты.

J. Schwerfeld-Bohr et al. (абстракт 747) сообщили предварительные результаты проспективного мультицентрового исследования AUO AP 55 / 09 по сравнению результатов стандартной и расширенной тазовой лимфаденэктомии (ТЛАЭ) у больных РПЖ промежуточного / высокого риска. Докладчики отметили зависимость между числом позитивных лимфоузлов и увеличением стадии рТ РПЖ. Около 1 / 3 пораженных лимфоузлов авторы выявили в обтураторной ямке и почти 2 / 3 – по ходу наружной и внутренней подвздошных артерий. Время РПЭ при проведении расширенной ТЛАЭ оказалось дольше примерно на 30 мин, а частота лимфоцеле была выше у пациентов с рN+ (18 %) по сравнению с pN0 (11 %).

T. Wiegel et al. (исследование ARO 96–02, абстракт 423) выяснили, что определяемый / персистирующий ПСА после РПЭ (медиана 0,6 нг / мл у 78 больных РПЖ рТ3–4N0 R0–1) коррелирует с вероятностью клинической прогрессии: общая выживаемость таких пациентов составила 68 % по сравнению с 86 % у пациентов с неопределяемым ПСА. Частота появления отдаленных метастазов при определяемом ПСА через 10 лет наблюдения оказалась выше в 2,5 раза. Авторы сделали заключение о важности достижения неопределяемого ПСА после РПЭ, который остается важнейшим прогностическим фактором выживаемости у больных местнораспространенным РПЖ.

Число и соотношение удаленных / пораженных лимфоузлов целесообразно учитывать при выборе тактики наблюдения или активного адъювантного лечения после РПЭ. Такой вывод делают R. Seiler et al. (абстракт 264), сообщая о наблюдении за 88 пациентами с рN+ после РПЭ. При медиане наблюдения > 15 лет из 39 больных с одним пораженным лимфоузлом у 18 % мужчин не отмечено БХР (роста ПСА), у 28 % имел место только БХР, у 54 % больных развилась клиническая прогрессия. В целом более 50 % пациентов за время наблюдения не потребовалось проведения андрогендепривационной терапии (АДТ). Исследователи делают вывод о том, что вероятность биохимической прогрессии РПЖ у больных с поражением лимфоузлов после РПЭ достаточно высокая, однако не всегда ассоциирована со смертью больного от РПЖ. Почти у 1 / 5 пациентов с одним позитивным лимфоузлом при наблюдении в течение 15,6 года не отмечалось роста уровня ПСА даже без немедленной адъювантной терапии.

Одна из наиболее обсуждаемых тем Конгресса – это роботическая хирургия. В мире неуклонно увеличивается число центров, в которых выполняется робот-ассистированная РПЭ (РАРПЭ). Согласно данным B. Rocco, в клиниках, выполняющих ежегодно большое число подобных хирургических вмешательств, стоимость одной операции снижается, что, по мнению автора, является аргументом против тактики динамического наблюдения (в том числе вследствие меньших затрат). Впрочем, данный факт актуален в большей степени для европейских стран, так как в России нет данных о стоимости динамического наблюдения.

Если в предыдущие годы о РАРПЭ в основном говорили как о методе выбора хирургического лечения пациентов с РПЖ низкого и промежуточного риска, то на прошедшем Конгрессе было представлено значительное число работ о результатах РАРПЭ в когорте больных РПЖ высокого риска. Вместе с тем сторонники традиционной позадилонной РПЭ (как, например, A. Heidenreich) отмечают, что пока недостаточно данных о долгосрочных результатах наблюдения за больными после РАРПЭ, а также что РАРПЭ является более дорогостоящим методом лечения.

Визуализация и биопсия

Участники Конгресса отметили все более высокие требования к диагностике и стадированию опухолевого процесса, что связано с растущей популярностью тактики активного наблюдения, интересом к методам фокальной терапии РПЖ и большим вниманием к качеству жизни больных после радикального лечения (сохранению удержания мочи и потенции).

В настоящее время чрезвычайно актуален вопрос улучшения качества выполняемой биопсии простаты. Согласно данным А. Peltier et al., с применением 3D-регистрации траектории биопсийной иглы частота выявления опухоли среди обследуемых достигает 50 %. При использовании стандартной техники биопсии теми же специалистами у схожей когорты пациентов частота выявления рака снизилась до 34 %. Также при применении 3D-методики отмечено увеличение среднего объема опухоли в биопсийном столбике (35 % против 8 %).

Другой актуальный вопрос – это возможность уменьшения количества вколов без потери качества биопсии. Все большее распространение получает техника так называемой таргетной биопсии простаты, когда первичному больному до биопсии выполняется магнитно-резонансная томография (МРТ) простаты, а затем во время биопсии помимо стандартных точек дополнительно осуществляется забор материала из подозрительных (по данным МРТ) участков.

При сравнении различных методов визуализации в 2014 г. МРТ оказалась лучшим методом для определения категории Т РПЖ с высоким уровнем точности топики расположения фокусов рака, превышающих 0,2 мл, особенно при опухолях высокой степени злокачественности. Корреляция данных МРТ и посрезового гистологического исследования предстательной железы после простатэктомии достигает 90 % и более; и тем не менее сегодня данные МРТ все-таки требуют гистологического подтверждения, т. е. выполнения биопсии.

Перспективы эволюции МРТ заключаются в оптимизации методики получения диффузно-взвешенного изображения и увеличении мощности томографов. Весьма вероятно, что в будущем применение опухолеспецифичных контрастных агентов позволит пациентам с «отрицательными» данными МРТ и стабильным уровнем ПСА избежать биопсии и выбрать наблюдение.

Обсуждая возможности МРТ, авторы докладов и исследований отметили, что МРТ действительно улучшает стратификацию больных РПЖ по группам риска, а отсутствие изменений, подозрительных на РПЖ, – хороший прогностический фактор. Участники Конгресса обратили внимание, что максимальная информативность достигается при проведении мультипараметрической МРТ и в ряде «экспертных» клиник МРТ уже заменяет повторную биопсию. Важным вопросом остается стандартизация исследования (использование PI-RADS и пр.). Проблемными аспектами МРТ эксперты назвали часто несовпадающие результаты исследований у сходных категорий пациентов в разных клиниках, различные МР-определения «клинически значимого» и «клинически незначимого» заболевания, а также высокую цену и трудоемкость рутинного проведения МРТ. И тем не менее, по данным докладчиков, отмечается постепенный рост использования МРТ в программах активного наблюдения, особенно у больных РПЖ молодого возраста.

Неоднозначно отношение научного сообщества к использованию гистосканинга. Так, в 2008–09 гг. были заявлены многообещающие результаты: например, по данным J. Breackman et al., полученным в небольших группах пациентов (не более 30 человек), чувствительность метода достигала 100 %, специфичность – 82 %. В 2013 г. стали доступны результаты наиболее крупного на сегодняшний день исследования, включившего почти 100 пациентов: P. Macek et al. заявляют о более скромных характеристиках метода – чувствительность 60 %, специфичность 66 %. Вопрос о роли гистосканинга в диагностике РПЖ, вероятно, будет решен после появления данных PICTURE – нового исследования, сравнивающего результаты мультипараметрической МРТ и гистосканирования.

Лекарства

Практически каждый год в арсенале докторов появляются новые агенты для лечения кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). B. Tombal et al. представили результаты III фазы мультицентрового исследования PREVAIL, в ходе которого 1717 больных метастатическим КРРПЖ, прогрессирующим на фоне АДТ, были рандомизированы в соотношении 1:1 на прием энзалутамида 160 мг / сут (n = 872) или плацебо (n = 845). До начала лечения у пациентов симптомы заболевания отсутствовали или были минимальными. Никто из больных не получал ранее химиотерапию, гормональное лечение не прерывали, по показаниям назначали стероиды. Средняя продолжительность лечения энзалутамидом оказалась примерно в 3 раза дольше, чем период приема плацебо (16,6 и 4,6 мес соответственно). Медиана наблюдения составила более 22 мес.

При анализе полученных данных оказалось, что по сравнению с плацебо энзалутамид достоверно увеличивал время до метастатической прогрессии заболевания и время до начала химиотерапии и снижал риск смерти от РПЖ. В европейской когорте больных выживаемость без признаков радиологической прогрессии составила 13,8 мес при лечении энзалутамидом по сравнению с 3,6 мес в группе плацебо. Параметры безопасности лечения достоверно не различались в европейской и общей популяциях пациентов. Авторы сделали вывод о преимуществах применения энзалутамида у больных метастатическим РПЖ, прогрессирующим на фоне традиционной АДТ, хотя в настоящее время препарат зарегистрирован только для лечения метастатического КРРПЖ при прогрессии после терапии доцетакселом.

В дебатах S. Joniau, C. Evans и др. обсуждалась сравнительно новая концепция активного (хирургического и / или лучевого) лечения так называемого олигометастатического РПЖ, к которому относят заболевание с наличием ≤ 5 исчисляемых метастатических очагов. Считается, что клиническое течение олигометастатического РПЖ существенно отличается от полиметастатического процесса и что в значительной степени это определяется изменениями в матричной РНК пациентов. Согласно отдельным предварительным данным, не повлиявшим пока на изменения EAU Guidelines, при системном лечении олигометастатического РПЖ прогрессия заболевания отмечается именно в зонах наличия метастазов, в связи с чем местное лечение, направленное на визуализируемые метастазы, теоретически может отсрочить развитие кастрационнорефрактерного состояния и время начала химиотерапии, а также увеличить выживаемость. Основное число имеющихся публикаций включает в себя больных с метастатическим поражением лимфоузлов (чаще выявленным при помощи позитронноэмиссионной томографии с холином через какое-то время после РПЭ), у которых после лимфаденэктомии 5-летняя раково-специфическая выживаемость составила 75–93 %.

В целом системному лечению метастатического РПЖ и КРРПЖ на Конгрессе было уделено особое внимание, поскольку с появлением за последние 4 года в арсенале урологов, онкологов и химиотерапевтов новых лекарственных препаратов возникло значительное количество как научных, так и практических вопросов. Например, не совсем ясно, как определить, кому из пациентов изначально необходимо назначить больше, чем стандартную АДТ? Остается спорным вопрос о том, является ли токсичность традиционной АДТ серьезной проблемой и как можно повысить эффективность гормонального лечения до начала химиотерапии? Эксперты также спорят о том, как правильно выбрать препарат для терапии при метастатическом КРРПЖ и какова последовательность применения и оптимальные сочетания новых препаратов. Ответов на эти вопросы нет, некоторую ясность внесут уже стартовавшие протоколы по оценке комбинации препаратов, последовательности и началу терапии.

B. Tombal отметил, что оптимальный контроль уровня тестостерона (достижение минимального надира) на фоне АДТ остается важнейшим фактором прогноза наступления кастрационной резистентности, а также что риск тромбоэмболических осложнений АДТ возрастает при сравнении больных метастатическим и локализованным РПЖ и пациентов, получающих и не получающих химиотерапию. Кроме того, артериальная гипертензия, сахарный диабет и АДТ > 8 мес достоверно связаны с риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): у больных с 0–1, 2 и 3 вышеуказанными факторами риска вероятность смерти от ССЗ в течение 5 лет составила 6; 10 и 45 % соответственно.

В эксплораторном анализе D. Schrijvers et al. (абстракт 861), основанном на исследовании COU-AA-302 (лечение метастатического КРРПЖ до начала химиотерапии), было показано, что у пациентов, получавших абиратерона ацетат с преднизолоном, по сравнению с больными, принимавшими только преднизолон, выживаемость без признаков радиологической прогрессии достоверно лучше независимо от того, составляла ли предшествующая продолжительность лечения агонистами лютеинизирую щего гормона рилизинг-гормона или антиандрогенами больше или меньше 37 и 16 мес соответственно. Вопрос о клинической значимости длительности ответа на первичную АДТ (а не общего срока гормонального лечения) требует дальнейшего изучения.

М. Stöckle et al. (абстракт 864) ретроспективно проанализировали эффективность абиратерона ацетата в протоколах COU-AA-301 и COU-AA-302 в зависимости от исходной степени злокачественности опухоли. Исследователи продемонстрировали, что лечение абиратероном с преднизолоном было достоверно более эффективным по сравнению с монотерапией преднизолоном у больных метастатическим КРРПЖ как до, так и после химиотерапии независимо от суммы баллов по шкале Глисона (< 8 или ≥ 8). Был сделан вывод о том, что эффективность современных препаратов, направленных на блокаду синтеза андрогенов (абиратерона ацетата), не зависит существенно от степени дифференцировки аденокарциномы простаты.

В исследовании K. Fizazi et al. (абстракт 869) оценивались преимущества деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой в отношении снижения частоты так называемых симптоматических скелетных осложнений (SSE) у больных с распространенными опухолями мочеполовой системы и костными метастазами. SSE – сравнительно новое понятие, включающее: 1) симптоматический костный перелом; 2) хирургическое или лучевое лечение по поводу костного перелома или метастаза; 3) сдавление с пинного мозга. Из 2128 включенных пациентов 1901 больной получал лечение по поводу РПЖ. Авторы показали, что по сравнению с золедроновой кислотой деносумаб уменьшал риск первого и последующих SSE на 22 % (HR 0,78; 95 % ДИ 0,66–0,93; p = 0,005; медиана времени до первого SSE в группе золедроновой кислоты – 24,2 мес, в группе деносумаба медиана не достигнута).

Следует отдельно отметить, что на вопрос о выборе в пользу деносумаба или золедроновой кислоты в практической деятельности эксперты пока однозначного ответа не дают. Помимо собственно эффективности, на выбор препарата влияют его наличие в конкретной стране, доступность, стоимость, персональный опыт врача и ряд других факторов.

D. Heinrich et al. (абстракт 865) на основании мультицентрового рандомизированного исследования ALSYMPCA изучили влияние радия-223 дихлорида (Ra-223, или альфарадина) на уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) и общего ПСА в сыворотке крови у больных метастатическим КРРПЖ. Оказалось, что, помимо ранее описанного улучшения общей выживаемости пациентов, альфарадин достоверно снижает концентрацию ЩФ: ее уменьшение отмечалось у 87 % больных в группе Ra-223 и у 23 % получавших плацебо. Кроме того, лечение альфарадином привело к достоверному увеличению медианы времени прогрессии уровня ЩФ (7,4 мес по сравнению с 3,8 мес в группе плацебо). Концентрация ПСА возрастала медленнее в группе Ra-223, чем при приеме плацебо. Авторы также сделали вывод о том, что, поскольку механизм действия альфарадина не направлен напрямую на андрогенную ось регуляции, уровень общего ПСА крови не следует рассматривать в качестве маркера ответа на лечение.

В настоящее время альфарадин зарегистрирован в США и ЕС для лечения больных КРРПЖ с симптоматическими костными метастазами, но без висцеральных метастазов и может применяться как до, так и после лечения доцетакселом. Продолжаются клинические исследования по совместному применению Ra-223 с абиратероном (III фаза), абиратероном или энзалутамидом (IIа фаза), по сравнению различных режимов дозирования препарата (II фаза) и по оценке безопасности повторного курса лечения (I–II фазы).

Вопрос о выборе в качестве 1-й линии терапии КРРПЖ с симптоматическим поражением костей между доцетакселом и альфарадином в повседневной практике также не представляется четко решенным.

0
Ваша оценка: Нет