You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Ангиомиолипома: новая парадигма

Ренат Иватуллаевич Гуспанов

К.м.н., ГКБ им. С. П. Боткина
doctorren@mail.ru

Множественные ангиомиолипомы (АМЛ) чаще связаны с туберозным склерозом (ТС), несмотря на то что соответст вующие мутации могут и не о бнаруживаться. Урологи должны сотрудничать с другими специалистами; за пациентами с бессимптомными АМЛ необходимо тщательно наблюдать и, начиная лечение, объективно оцени‑ вать риски хирургического лечения или применения ингибиторов mTOR. Такова квинтэссенция обсуждений, прошедших на 29‑м Конгрессе ЕАУ в Стокгольме.

Редкое заболевание

АМЛ – достаточно редкое заболевание: по данным отделения урологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, АМЛ составляют около 90 % доброкачественных новообразований почек, распространенность которых не превышает 3–5 % среди всех новообразований почек. И тем не менее каждый уролог хотя бы однажды встречал таких пациентов, чаще всего не понимая, какими должны быть его действия.

В большинстве случаев АМЛ почки встречаются спорадически, и не более чем в 20 % в сочетании с ТС – аутосомнодоминантным мультисистемным генетическим заболеванием, обусловленным мутациями в генах TSC1 и TSC2.

Проанализировав истории болезни почти 360 пациентов, исследователи из Университета Торонто обратили внимание, что спорадические АМЛ стабильны и, как правило, не требуют вмешательства и даже интенсивного наблюдения. «АМЛ, связанные с ТС, множественны и ассоциированы с большим количеством осложнений», – говорят авторы «Renal angiomyolipomas – a study of their natural history», обращая внимание, что именно больным с ТС намного вероятнее потребуется как хирургическое лечение, так и таргетная терапия.

Для ТС-ассоциированной АМЛ зарегистрирован эверолимус – ингибитор mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), продемонстрировавший достойную эффективность в отношении пациентов с ТС: в клиническом исследовании более чем у 40 % больных в группе эверолимуса зарегистрировано уменьшение размеров опухоли, которое сохранялось как минимум 5 мес после окончания лечения. «Применение ингибиторов mTOR у больных ТС может быть целесообразным: у 50 % пациентов АМЛ сокращаются на 50 %, а у 80 % – на 30 %», – считает профессор Урологической клиники Первого МГМУ им. И. М. Сеченова А. З. Винаров.

Однако ТС может протекать под различными масками, потому чтобы корректно диагностировать заболевание и выбрать соответствующую терапию, уролог обязан пригласить консультантов: генетика – для определения мутации в генах TSC1 / 2, дерматолога – для определения характера поражения кожного покрова, нефролога – для оценки почечной функции.

Клинический случай

«Девушка 21 года обратилась к урологу с жалобами на гематурию (примесь крови в моче) и стойкие эритематозные папулы на лице, – приводит клинический случай проф. Andreas Serra, участник саттелитного симпозиума компании Novartis. – По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) у пациентки выявлены множественные АМЛ».

Именно наличие более 2 АМЛ и двустороннее поражение характерны для ТС, хотяи при стандартном генетическом анализе у 10–25 % пациентов отсутствует мутация в TSC1 и TSC2.

Однако, обращает внимание проф. А. Serra, заболевание характеризуетсяновообразованиями в различных органах (головной мозг, почки, легкие, печень, кожа, глаза, сердце) и может протекать под различными масками – поэтому для корректной диагностики требуется мультидисциплинарный подход.

Окончательный диагноз ТС ставится при наличии двух больших или одного большого и двух малых критериев заболевания, предложенных в обновленных рекомендациях по диагностике, наблюдению и лечению пациентов с ТС (таблица).

«Женщине проведена МРТ брюшной полости на предмет наличия АМЛ и кист почек, – разъясняет клинический случай доктор A. Serra. – Также оценена функция почек путем определения скорости клубочковой фильтрации и рекомендовано регулярное измерение артериального давления для исключения артериальной гипертензии».

У пациентки выявлено незначительное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), размер самой большой АМЛ составил 4 см. «При размере АМЛ ≥ 4 см осложнения встречаются у 68–80 % пациентов, – продолжил проф. A. Serra. – Имеется риск кровотечения, артериальной гипертензии и почечной недостаточности».

При ведении пациентов с ТС-ассоциированными АМЛ возможно несколько вариантов как хирургического, так и консервативного лечения. Резекция почки показана пациентам, которых нефрэктомия переведет в ренопривное состояние. Нефрэктомия рекомендована при множественных глубоко расположенных АМЛ, когда технически невозможно выполнить резекцию. В качестве консервативного лечения возможно проведение селективной эмболизации или применение ингибиторов mTOR [Winterkorn E. B. et al. Pediatr Nephrol 2006; Umeoka S. et al. Radiographics 2008; Sooriakumaran P. et al. BJU Int 2009].

Согласно обновленным рекомендациям, какой должна быть тактика лечения в конкретном клиническом случае – с множественными АМЛ (наибольший размер 4 см) и несколько сниженной СКФ?

Согласно руководству [Krueger D. А., Northrup H. Pediatr Neurol 2013], при асимптомной АМЛ > 3 см в диаметре в 1-й линии рекомендовано применение ингибиторов mTOR, во 2-й – селективная эмболизация с дальнейшим назначением кортикостероидов или резекция почки. При АМЛ с острым кровотечением рекомендовано проводить селективную эмболизацию и избегать нефрэктомии.

Проф. A. Serra подчеркнул, что необходимо учитывать риски и ограничения при выборе лечебной тактики – например, ишемию и травму почки при эмболизации, а также мультифокальность и агрессивное поведение АМЛ, связанной с ТС; также нужно учитывать возможное поражение лимфатических узлов и соседних органов, рецидив после резекции почки и вероятность снижения функции почки.

Обращая внимание на отмеченные выше особенности АМЛ и рекомендации профессионального сообщества, в данной ситуации предпочтительнее назначение ингибиторов mTOR. «У пациентки зарегистрировано уменьшение размера АМЛ и отсутсвие новых, – продолжил проф. A. Serra, обратив внимание, что пациентка уже более года находится под наблюдением. – Отмечено улучшение СКФ, кроме того, ангиофибромы на лице практически исчезли. Хирургическое лечение не выполнялось, продолжается наблюдение».

Критерии ТС [Northrup H., Krueger D. А. Pediatr Neurol 2013;49:243–54; Krueger D. A., Northrup H. Pediatr Neurol 2013;49:255–65]

Большие критерии Малые критерии
Ангиофибромы лица или фиброзные бляшки на лбу (≥ 3) Множественные дефекты эмали зубов
различной локализации
Нетравматические ногтевые или околоногтевые фибромы (≥ 2) Фибромы десен (≥ 2)
Гипопигментированные пятна (≥ 3 и не менее 5 мм в диаметре) Внепочечная гамартома
Пятна «шагреневой кожи» (соединительнотканные невусы) Депигментированные пятна сетчатки
Множественные узелковые гамартомы сетчатки Пятна типа конфетти на коже
Кортикальные туберы (≥ 3) Множественные кисты почек
Субэпендимальные узлы (≥ 2)  
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы  
Рабдомиома сердца  
Лимфангиолейомиоматоз  
АМЛ почек (≥ 2)  

Новая парадигма

В настоящее время пересматривается лечебная парадигма – ингибиторы mTOR применяются для лечения АМЛ почки, о чем участники Конгресса ЕАУ также говорили в ходе постерных сессий. Эффективность и безопасность ингибиторов mTOR продемонстрирована в клинических исследованиях.

Исследование EXIST (EXamining everolimus In a Study of Tuberous sclerosis complex) – это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее эффективность и безопасность препарата у пациентов 18 лет и старше с АМЛ в сочетании с ТС и спорадическим лимфангиолейомиоматозом (сЛАМ).

В исследовании приняли участие 118 пациентов в возрасте ≥ 18 лет с ТС или сЛАМ, доказанным по результатам биопсии или компьютерной томографии легких, имеющих больше одной АМЛ с максимальным размером ≥ 3 см. За полгода до начала клинического исследования у пациентов не было кровотечений и показаний для оперативного лечения или эмболизации. Всех пациентов рандомизировали: 79 больных ежедневно принимали эверолимус в дозе 10 мг, 39 получали плацебо и в случае прогрессии переводились в другую группу.

Первичные конечные точки: снижение суммарного объема всех АМЛ ≥ 50 % и отсутствие новых очагов ≥ 1 см в диаметре, увеличение объема почки больше чем на 20 % от надира и кровотечения II степени и выше по классификации ВОЗ. Вторичные конечные точки: время до прогрессии АМЛ, уменьшение кожных проявлений и безопасность. Срезы результатов: первоначальные через 9,3 мес; дополнительные через 12,5 мес и 2,45 года.

Каковы результаты исследования? Через 48 нед в группе эверолимуса у 93 % пациентов отмечено уменьшение размеров опухоли и только у 2,4 % – рост опухоли более чем на 10 %. В группе плацебо эти цифры составили 22 и 50 % соответственно.

Кровотечения в группе эверолимуса зарегистрированы не были, в группе плацебо имелся 1 случай, потребовавший нефрэктомии. При оценке функции почек ни у одного пациента не выявлено почечной недостаточности III или IV стадии.

В еще одном исследовании – EXIST 1 – оценивалась эффективность эверолимуса у пациентов с ТС в сочетании с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой: через 48 нед у 80 % пациентов отмечено снижение размера АМЛ более чем на 50 %.

В EXIST 2 – исследовании III фазы – 79 пациентов получали эверолимус, а 39 –плацебо: ответ был получен у 42 % получавших эверолимус и ни у одного в группе плацебо, хотя об отдаленных последствиях пока не известно. Еще в одном исследовании (фаза II, 36 больных) 44 % пациентов ответили на лечение сиролимусом.

Однако нельзя забывать об осложнениях терапии ингибиторами mTOR и соответствую щем скрининге. Так, при применении ингибиторов mTOR возможны протеинурия (необходим скрининг на альбуминурию), стоматит (необходимо назначение кортикостероидов или снижение дозы), дислипидемия (возможно назначение гиполипидемических препаратов). Со стороны половой сферы отмечено снижение количества и подвижности сперматозоидов, нарушение менструального цикла и образование кист яичников, что вызывает особую озабоченность у молодых пациентов. Также пациенты сообщают о назофарингите, акне, диарее, головной боли, кашле, гиперхолестеринемии.

И тем не менее, согласно новым рекомендациям, терапия ингибиторами mTOR предпочтительнее других методов лечения, при которых может повреждаться почечная паренхима. Завершая обсуждение, специалисты отметили, что АМЛ в сочетании с ТС – это заболевание более серьезное, чем спорадические АМЛ. Мутация TSC1 / 2 запускает сигнальный путь mTOR, ингибиторы которого при допустимых побочных эффектах стабилизируют и даже уменьшают большинство АМЛ почек у пациентов с ТС.

Без дискуссии

Участники Конгресса несколько раз касались молекулярных аспектов лечения ингибиторами mTOR (Chris Kingswood) и разбирали клинические ситуации (Prasanna Sooriakumaran). Однако оживленной дискуссии не получилось: у большинства специалистов опыт лечения АМЛ в сочетании с ТС скромный, а опыт назначения при АМЛ таргетных препаратов практически отсутствует. Тем не менее применение ингибиторов mTOR для лечения пациентов с АМЛ вызывает неподдельный интерес в научном сообществе.

0
Ваша оценка: Нет