You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

РПЖ: тестостероновый парадокс

Андрогенный дефицит – это не сугубо сексуальная проблема, а причина метаболического синдрома (МС), сахарного диабета, остеопороза и других нарушений… О возможностях гормональной заместительной терапии (ГЗТ), гипогонадизме и раке предстательной железы (РПЖ) журналисты УС беседовали с эндокринологами и урологами.

РПЖ: старая догма и новые трюки

Абрахам
Моргенталер

Доктор медицины, директор Центра мужского
здоровья в Бостоне, доцент кафедры клинической
хирургии (урология), МЦ им. диакониссы Бет Израэль, Гарвардская медицинская
школа (Бостон, США)

dr.morgentaler@menshealthboston.com

Посчитав чрезмерную распространенность рака простаты среди пациентов с гипогонадизмом и низким уровнем простатического специфического антигена (ПСА) «исключительным невезеньем», маститые ученые посоветовали А. Моргенталеру перепроверить результаты. Проверив себя и других, доктор убедился: «После вручения Нобелевской премии «За […] лечение РПЖ» медицинское сообщество излишне напряженно отнеслось к тестостерону и невнимательно-небрежно к результатам пионерских публикаций».

«В среднем частота РПЖ в группе с нормальным ПСА (до 4 нг / мл) не превышает 2 %, и уж точно ни в одном из исследований не переходит за границу 4,5 %. У нас же при обследовании пациентов с низким уровнем тестостерона и ПСА частота заболевания составила около 14 %», – рассказывает доктор Моргенталер о своих н аблюдениях, представленных в 1996 г.

Откуда такие результаты и кому пришло в голову проводить биопсию пациентам, не входящим в группу риска по РПЖ?

«Я занимался лечением мужчин с андрогенным дефицитом, и мои учителя, предупреждая риск развития «спящей опухоли», настоятельно рекомендовали перед назначением тестостерона проводить биопсию каждому, вне зависимости от уровня ПСА, – объясняет доктор Моргенталер. – В первой же группе пациентов рак простаты был обнаружен у 6 из 33 мужчин. Посчитав эти данные статистически недостоверными, а чрезмерную распространенность РПЖ «исключительным невезеньем», опытные коллеги и маститые ученые порекомендовали мне обследовать бóльшую когорту мужчин… У других 50 пациентов с гипогонадизмом и низким уровнем ПСА распространенность РПЖ оказалась не меньшей».

Спустя десятилетие, в 2006 г., А. Моргенталер опубликовал результаты обследования 345 мужчин с андрогенным дефицитом и ПСА менее 4 нг / мл. «У мужчин со сниженным уровнем тестостерона риск развития РПЖ выше, – пишут авторы работы (Morgentaler A., Rhoden E. L. Prevalence of prostate cancer among hypogonadal men with prostate-specific antigen levels of 4.0 ng / mL or less. Urology;68(6):1263–7). – Мы обнаружили РПЖ у 30 % мужчин с гипогонадизмом и уровнем ПСА 2–4 нг / мл». Эти и другие данные заставляют пересмотреть андрогенную гипотезу, ставшую медицинской доктриной после публикаций Чарльза Хаггинса (Charles Huggins), уверен доктор Моргенталер.

Ч. Хаггинс с учениками Кларенсом Ходжесом (Clarence V. Hodges) и Уильямом Уоллесом Скоттом (William Wallace Scott) показал: блокирование мужских гормонов хирургическими или гормональными манипуляциями вызывает регрессию опухоли. Эти работы, проведенные сначала на собаках, а впоследствии экстраполированные на человека, в корне изменили представление о РПЖ и совсем не случайно заслужили признание: до 1940 г. рак простаты считался неизлечимым! Однако, вручая в 1966 г. Ч. Хаггинсу Нобелевскую премию «За открытия, касающиеся гормонального лечения РПЖ», медицинс кое сообщество излишне напряженно отнеслось к тестостеро ну, считает доктор Моргенталер.

«Орхидэктомия и андрогенная депривационная терапия (АДТ) – действительно эффективные методы лечения РПЖ, с чем не берется спорить ни один специалист, – поясняет доктор Моргенталер. – Однако обратное утверждение – повышение уровня тестостерона стимулирует рост опухоли – не имеет ни клинических, ни экспериментальных подтверждений. Это положение корректно только для распространенного опухолевого процесса и пациентов, уже прошедших кастрацию или АДТ; линейной же зависимости между уровнем тестос терона и риском РПЖ вовсе нет».

О тестостероновом парадоксе, пионерских работах и будущем в терапии РПЖ журналисты УС беседовали с А. Моргенталером – доктором, который осмеливается назначать ГЗТ даже пациентам с непролеченным раком простаты.

Андрогенная гипотеза

В 1941 г. Чарльз Хаггинс и Кларенс Ходжес сообщили: «тестостерон активизирует клетки РПЖ, стимулируя ускоренный рост опухоли». Эта концепция трансформировалась в более обобщенную идею – андрогенную гипотезу, согласно которой высокий уровень тестостерона не только инициирует прогрессию рака простаты, но и увеличивает риск заболевания; низкий же уровень тестостерона, напротив, был воспринят как протективный фактор в отношении РПЖ.

«Тестостерон для РПЖ – все равно что бензин для автомобиля» – метафора, ставшая классикой учебников, прочно вошла в обиход и умы врачей, посчитавших, что «лишним» тестостероном можно «разбудить спящую опухоль» – рак in situ, определяемый в большинстве аутопсий даже у молодых мужчин.

Однако прямых и объективных подтверждений опасениям о «спящей опухоли» нет. Есть классические эксперименты, в которых трансплантированная опухоль предстательной железы (ПЖ) подкожно растет у мышейсамцов и остается неизменной в организме самок. Если самкам вводить инъекции тестостерона, то РПЖ подкожно вырастет и у них; у кастрированных же самцов, в подтверждение андрогенной гипотезе, ксенотрансплантированная опухоль не развивается. Этот и аналогичные эксперименты, как и результаты АДТ и орхидэктомии, подтверждают чувствительность опухоли к андрогенам, но отнюдь не доказывают протективность гипогонадизма.

Считается, что РПЖ вовсе не встречается у мужчин, кастрированных до пубертатного периода. Этот пример используется как доказательство канцерогенности тестостерона. Однако достоверных и качественных исследований нет: в опубликованных работах приведены данные всего полутора-двух десятков итальянских сопрано и альтов.

Важно отметить, что у мужчин, кастрированных в детстве, ученые не обнаружили не только опухолей, но и нормальных простат. «В 1901 г. Hikmet и Regnault отметили, что у евнухов простата атрофирована, – пишут J. D. Wilson и C. Roehrborn (Long-term consequences of castration in men: lessons from the Skoptzy and the eunuchs of the Chinese and Ottoman courts. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4324–31). – При посмертном вскрытии 40-летнего евнуха Wagenseil описывает 4-граммовую ПЖ допубертатного размера – 16 × 24 × 13 мм. В аналогичных исследованиях Wu и Gu простаты большинства китайских евнухов были непальпируемы».

Не обнаружив у кастратов ни гиперплазии, ни РПЖ, авторы метаанализа – J. D. Wilson и C. Roehrborn – отмечают нарушения в формировании скелета, аденомы гипофиза и гинекомастию, ставя под сомнение предположение о возможно большей продолжительности жизни кастрированных мужчин.

Тестостерон и РПЖ

Тестостерон витален для простаты: железа атрофируется без гормона. Однако обратной прямой зависимости – чем больше тестостерона, тем больше простата – нет. Подтверждением может быть даже эмпирический факт: 30–35-летние мужчины, находясь в «андрогенном максимуме», не испытывают симптомов, связанных с увеличением простаты.

Есть и экспериментальные, и клинические аргументы. Например, в исследованиях S. Bhasin et al., J. R. Monath et al. и C. S. Cooper et al., опубликованных в 1995–1998 гг., ученые не обнаружили корреляции между эндогенным тестостероном и уровнем ПСА или размером простаты: «После более чем 9-месячного курса применения супрафизиологических (высоких) доз тестостерона у здоровых добровольцев не отмечено ни повышения уровня ПСА, ни изменения объема простаты».

В больших проспективных исследованиях взаимосвязь андрогены – риск РПЖ тоже не подтверждена.

В 2008 г. A. W. Roddam et al. проанализировали 18 проспективных исследований, в которых приняли участие около 4000 пациентов с РПЖ и почти 6500 мужчин из группы контроля. В этом анализе ученые не выявили зависимость риска РПЖ от уровня дигидротестостерона (ДГТ), общего или свободного тестостерона.

В 2012 г. R. L. Muller et al. по результатам исследования REDUCE, включившего более 3200 мужчин, не обнаружили взаимосвязь между риском РПЖ и уровнем тестостерона или ДГТ – «у пациентов с РПЖ уровень тестостерона и ДГТ не отличался от аналогичных показателей здоровых мужчин».

В настоящее время нет адекватных проспективных исследований, которые бы точно определили корреляцию между ГЗТ и риском РПЖ, однако данные отнюдь не подтверждают увеличение риска. Так, в 2005 г. O. M. Calof et al. опубликовали метаанализ плацебо-контролируемых исследований и не обнаружили увеличения уровня ПСА или распространенности РПЖ на фоне терапии тестостероном.

В UK Androgen Study 1365 мужчин в возрасте 28–87 лет (средний возраст – 55 лет) получали длительную ГЗТ и дважды в год контролировали уровень ПСА и проходили пальцевое ректальное обследование. За 12-летний период было обнаружено 14 случаев локализованного РПЖ, что не превышает 1 % порог и ниже уровня, характерного для скринингового обследования по РПЖ.

Мы считаем, что низкий уровень тестостерона может быть фактором риска РПЖ. Наши данные о распространенности рака простаты среди мужчин с низким уровнем тестостерона и нормальным ПСА (1996 и 2006 гг.) согласовываются с результатами M. A. Hoffman et al., которые в 2000 г. показали, что у пациентов с пониженным тестостероном распространенность опухолей в 1,5 раза выше по сравнению с группой мужчин с нормальным уровнем андрогенов. По результатам E. Garcia-Cruz et al., о бследовавших 137 мужчин, проходящих биопсию по поводу подозрения на РПЖ, низкий уровень тестостерона ассоциирован с высокими оценками по шкале Глисона, риском билатерального распространения опухолевого процесса. Высокий показатель соотношения ПСА / тестостерон связан с высоким риском РПЖ у мужчин со средним увеличением ПСА (3–10 нг / мл), сообщил D. Karamanolakis в 2006 г.

Эти и другие схожие данные подтверждают, что риск РПЖ не зависит от уровня тестостерона. Более того, при любом значении ПСА риск РПЖ больше, если уровень тестостерона снижен.

Противоречия

А как же легендарные работы Хаггинса, на основании которых онкологи успешно лечат РПЖ уже более 70 лет? Разбираясь с исследованиями нобелевского лауреата, я разыскал его публикации в архиве Гарварда. В оригинальной статье написано, что тестостерон получали 3 пациента, но только один не подвергся предварительной гормональной манипуляции – кастрации или эстрогеновой терапии. Получается, что вывод о том, что тестостерон вызывает рост опухоли, сделан на основании одного релевантного случая. И что не менее важно – заключение основано на результате анализа кислой фосфатазы – суррогатного маркера РПЖ, который в современной онкоурологической практике почти не применяется из-за беспорядочных и невоспроизводимых результатов.

А тестостероновая вспышка и связанные с ней негативные эффекты, наблюдаемые при АДТ аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ)… Неужели это явление косвенно не свидетельствует о том, что тестостерон стимулирует рост ПЖ? Последствия, связанные с краткосрочным и резким повышением уровня тестостерона, были описаны сразу же после применения первого аналога ЛГРГ. И, судя по клиническому опыту, антагонисты ЛГРГ, блокирующие синтез андрогенов «без вспышки», дают некоторые преимущества. Тем не менее нет данных о различной реакции здоровых и опухолевых клеток на андрогены: рост клеток становится интенсивным только в случае, если опухоль уже находится в «андроген-депривационных условиях». Хотя не исключено, что есть биологические различия между клетками локализованного и метастатического РПЖ.

Возвращаясь к кастрации и АДТ, дважды заслуживших признание Нобелевского комитета, – высокая эффективность этих методов лечения РПЖ подтверждена многолетним опытом и личными наблюдениями. Однако мне было непонятно, если понижение уровня тестостерона заставляет опухоль «ужаться», то почему при увеличении концентрации гормона рак не «разрастается»?

Ответ подсказало исследование, опубликованное в 2006 г. L. S. Marks et al. Две группы мужчин с андрогенным дефицитом полгода получали инъекции тестостерона или плацебо. До и после эксперимента исследователи измеряли содержание в крови и в ПЖ тестостерона и ДГТ, который считается более «агрессивным» для клеток простаты. Оказалось, что уровень гормонов в крови экспериментальной группы серьезно вырос, но их содержание в железе почти не изменилось и оставалось близким к аналогичному показателю контрольной группы. Более того, тестостерон не изменил даже содержание маркеров роста клеток ПЖ. Это означает, что когда клетки простаты насыщены тестостероном, дальнейшее увеличение концентрации в крови не имеет никакого значения для ПЖ.

Действительно, понижение уровня тестостерона в крови до кастрационного уровня заставляет ПЖ и, соответственно, опухоль сокращаться в размерах, а при небольшом гормональном скачке рост возобновляется. Содержание гормона в крови, при котором простата «насыщается» и больше не растет – очень низок, поэтому дальнейшее его повышение не опасно.

Для описания этих фактов очень подходит такая аналогия: ПЖ, как и опухоль, похожа на растение, которому для роста необходима вода – тестостерон. Если растение не поливать, то оно высохнет. Но комнатное растение никогда не станет деревом, сколь интенсивно бы за ним не ухаживали.

Сейчас мы понимаем, что тестостерон противопоказан только одной категории пациентов – тем, кто прошел кастрацию или антиандрогенную терапию. Забегая вперед, отмечу: это ученые обнаружили еще 30 лет назад.

Насыщенные рецепторы

Модель насыщения (saturation model) объясняет тестостероновый парадокс: ПЖ исключительно чувствительна к изменениям концентрации гормона на кастрационном или даже докастрационном уровне, в то время как колебания за пределами «точки насыщения» никак не влияют на нее. Эта модель объясняет, почему изменения ПСА значительны, когда мы манипулируем гормонами на грани кастрационного уровня, и едва заметны или вовсе отсутствуют при применении супрафизиологичных доз тестостерона у здоровых мужчин.

Подобная реакция связана с конечной аффинностью андрогенных рецепторов к гормону. Максимальное сродство наблюдается при действительно низких концентрациях, определенных in vitro на границе не более 4 нмоль / л (около 125 нг / дл). В клинической практике точка насыщения определяется на уровне около 8 нмоль / л (около 250 нг / дл), после чего даже логарифмическое увеличение концентрации тестостерона не влияет на простату. Различия клинических и экспериментальных точек связаны с особенностями метаболизма или взаимодействия гормона с другими молекулами, присутствующими in vivo.

Для предложенной модели есть и эксперимен тальные подтверждения. Например, у кастрированных животных при применении тестостерона простата восстанавливается, но не «перерастает» за пределы докастрационных параметров.

Линии андроген-чувствительных клеток дозозависимо растут до достижения определенного максимума, после чего концентрация тестостерона уже ни на что не влияет.

Интересно отметить, что в оригинальных работах тоже есть указания на некоторый «лимитированный максимум», достаточный для роста опухоли. Речь идет об исследовании W. Whitmore и J. Fowler – признанных на тот момент экспертов в области РПЖ из Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute. В 1981 г. они обнародовали результаты применения тестостерона у пациентов с метастатическим РПЖ.

По данным W. Whitmore и J. Fowler, из 52 пациентов, получавших инъекции тестостерона, у 45 был зафиксирован неблагоприятный ответ. Прочитав статью полностью, я был поражен тем, как значимые результаты могут оказаться незамеченными. Оказалось, что всего 4 больных до начала терапии тестостероном не прошли кастрацию или лечение эстрогенами. У одного из этих пациентов были зафиксированы осложнения еще до введения андрогенов, остальные получали тестостерон без каких-либо побочных эффектов и даже с благоприятными результатами.

«Нормальный эндогенный уровень тестостерона может быть достаточным для обеспечения максимального роста опухоли», – заключили W. Whitmore и J. Fowler, описывая собственные наблюдения. Однако этот вывод остался незамеченным: кто-то все-таки должен был прочесть статью полностью.

Кастрационная резистентность

Один из механизмов развития кастрационной резистентности – это прогрессирование за счет популяции андроген-независимых клеток. Другой – гиперэкспрессия андрогенных рецепторов, которых становится значительно больше, из-за чего пациенты прогрессируют даже на фоне АДТ, а сверхмалые концентрации тестостерона приводят к активной клеточной пролиферации.

Учитывая эти данные, можно предположить, что отложив АДТ на ранних стадиях, можно отсрочить развитие к астрационной резистентности. Тем не менее объективные и качественные исследования по данному вопросу отсутствуют, поэтому любое утверждение имеет исключительно спекулятивный характер.

Провокационный опыт

Поскольку тестостерон больше не выглядел столь опасным для ПЖ, некоторые клиницисты, в том числе и мы, начали проводить ГЗТ пациентам с высоким риском РПЖ или историей РПЖ – после радикальной простатэктомии (РПЭ), брахитерапии и лучевого лечения.

Мы провели андрогенотерапию 75 мужчинам, 20 из которых относились к группе с высоким риском РПЖ – по результатам биопсии у них была обнаружена интраэпителиальная неоплазия. Спустя год у всех пациентов обнаружено незначительное повышение уровня ПСА, и только у 1 больного диагностирован РПЖ. Получается, что в течение года на фоне ГЗТ рак развился в 1,3 % случаев (1 из 75 пациентов), или 5 % в группе высокого риска. При этом известно, что в течение 3 лет у пациентов с интраэпителиальной неоплазией опухоли развиваются в 25 % случаев. И хотя сравнивать эти цифры – 5 % и 25 % – напрямую нельзя, полученные данные все же никак не свидетельствуют об увеличении риска РПЖ на фоне ГЗТ.

J. M. Kaufman и R. J. Graydon – авторы наиболее длительного наблюдения (максимальный срок наблюдения – 12 лет) – в 2004 г. сообщили, что после РПЭ 7 пациентов, получая ГЗТ, продолжают жить без рецидива. P. K. Agawal et al. в 2005 г. сообщили о 10 мужчинах, успешно проходящих ГЗТ после РПЭ. А M. Khera et al. в 2009 г. опубликовали сообщение о 57 пациентах, получающих ГЗТ на протяжении 13 мес после простатэктомии. Аналогичные результаты опубликованы в отношении пациентов, получающих ГЗТ после брахитерапии и лучевой терапии (ЛТ).

Одно из объяснений положительных результатов – это отсутствие опухолевого очага. С другой стороны, мы располагаем и более провокационными данными – опытом проведения андрогенной заместительной терапии у пациентов, наблюдающихся по поводу РПЖ.

Тринадцать наших пациентов, имея подтвержденный диагноз «рак простаты» и оценку по шкале Глисона 6–7 баллов, находились под активным наблюдением и получали тестостерон на протяжении 1–8 лет (в среднем – 2,5 года). В среднем уровень тестостерона увеличивался более чем в 2 раза, в то время как ПСА оставался стабильным. Прогрессия РПЖ не наблюдалась; в большинстве случаев результаты биопсий оставались отрицательными. Таковы были данные еще несколько лет назад. Сейчас мы можем уже говорить более чем о 30 пациентах, успешно проходящих ГЗТ на фоне локального РПЖ.

Повторюсь, что этот опыт также подтверждает, что тестостерон противопоказан, по всей видимости, только пациентам, прошедшим АДТ или орхидэктомию по поводу метастатического РПЖ.

Пациенты

У пациента с содержанием тестостерона в крови ниже 8 нмоль / л с большой вероятностью можно говорить о гипогонадизме, при показателях выше 15 нмоль / л дефицит андрогенов маловероятен. Так как часть тестостерона может быть биологически недоступной (из-за повышенного уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)), то необходимо измерять оба показателя.

Разумеется, мы не назначаем тестостерон всем пациентам. И тем более не заявляем, что никакого риска нет. Каждый мужчина подписывает форму, в которой указано, что пока нет данных, достаточных для того, чтобы считать ГЗТ безопасной у всех категорий больных.

Но мы считаем, что пролеченный РПЖ – это не противопоказание для введения тестостерона. Более того, использование тестостерона может быть уместным при интермиттирующей терапии. Общая рекомендация очень проста: вы назначаете тестостерон, если состояние пациента не меняется или становится хуже – отменяйте терапию. При небольшом повышении ПСА паниковать и принимать немедленные меры вообще не стоит – необходимо продолжать наблюдение.

P. S.

Многие врачи до сих пор скептически реагируют на жалобы пациента: «Вам 60 и снижение либидо – это норма». Однако специалисту необходимо понимать и объяснять пациентам, что андрогенный дефицит – это не только сексуальная проблема, но и причина МС, сахарного диабета, остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и других нарушений.

Учитывая эти данные и то, что большинство пациентов погибают не от рака, а от сердечно-сосудистых заболеваний, в случае с локализованным РПЖ нельзя отдавать предпочтение кастрации. Учитывая роль тестостерона для здоровья мужчины, необходимо пропагандировать выжидательную тактику при подобных формах рака простаты.

И врачам, и пациентам необходимо понимать, что ГЗТ – это не подобие косметической процедуры, а способ повышения качества жизни.

РПЖ и тестостерон: разумный паритет

Алексей
Викторович
Живов

К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова, основатель клиники «Андрос» (Санкт-Петербург)

urorec@gmail.com

Жгучего скакуна по имени Тестостерон все-таки надо держать в узде, и никак нельзя отпускать в свободный галоп. ГЗТ у пациентов с раком простаты оправданна только при строгом соблюдении жесткого протокола наблюдения.

Разумный паритет

«Почти 70-летний миф о вреде тестостерона должен быть развеян: господствующее с середины прошлого века убеждение, что «тестостерон – это пища для голодной опухоли» при любых стадиях и формах РПЖ, не имеет ни клинических, ни экспериментальных подтверждений, – говорит А. Моргенталер, известный уролог и исследователь. – Нет ни одной работы, доказавшей прямую связь тестостерона с РПЖ. Клинический опыт тоже не подтверждает многолетние опасения».

Кажется, что на лекции А. Моргенталера некоторые коллеги и просто любознательные участники поддались «антинобелевскому тренду» и действительно были готовы «подливать бензин тестостерона в уже горящий огонь рака простаты».

Честно говоря, лет 7–8 назад, слушая выступление А. Моргенталера, я тоже был готов начать ГЗТ даже у «запретной» категории пациентов – мужчин с уже установленным диагнозом «рак простаты».

Но не слишком ли маргинален Моргенталер? Нет! Профессор убедителен и логичен, и я не могу не согласиться с тем, что при прочих равных условиях нормальный уровень тестостерона – не фактор риска развития РПЖ. Это означает, что поддерживать уровень гормона на физиологическом уровне можно и должно, дабы не снижать качество жизни и не создавать мужчинам дополнительных проблем, связанных с гипогонадизмом. Более того, согласно данным ретроспективных исследований, ГЗТ в общей мужской популяции не приводит к увеличению ПСА, снижению соотношения общий ПСА / свободный ПСА или к увеличению риска диагностирования РПЖ; если же рак простаты все-таки выявляется, то агрессивность опухоли не связана с терапией тестостероном (J. P. Raynaud et al., 2013; A. Kaplan, 2013; M. Feneley, M. Carruthers, 2012). Кроме того, даже после РПЭ и ЛТ по поводу локального РПЖ терапия препаратами тестостерона безопасна с точки зрения прогрессирования злокачественной опухоли (W. Pastuszak et al., 2013).

И все-таки, несмотря на столь обнадеживающие данные, давайте внимательнее посмотрим на заключения как А. Моргенталера, так и других специалистов, публикующих статьи по вопросу ГЗТ у больных РПЖ с андрогенным дефицитом. Главный вывод такой: «ГЗТ оправданна при строгом соблюдении жесткого протокола наблюдения!». То есть жгучего скакуна по имени Тестостерон все-таки надо держать в узде, и никак нельзя отпускать в свободный галоп.

В практическом смысле для меня это означает следующее:

  1. Наилучшей группой для использования ГЗТ можно считать больных РПЖ невысокого риска, а именно тех из них, кто соответствует жестким критериям и показаниям либо для внимательного динамического наблюдения (watchful waiting), либо для радикального лечения (РПЭ и ЛТ).
  2. Не следует назначать ГЗТ больным с изначально агрессивным заболеванием (градация Глисона 7 = 4 + 3 и выше, относительно большая протяженность опухоли в биоптатах, периневральная инвазия), а также с позитивным хирургическим краем после РПЭ. При этом уровень ПСА при назначении ГЗТ после РПЭ должен быть ближе к 0 или не более 0,1 нг / мл, а после ЛТ – не более 1 нг / мл.
  3. Больные РПЖ, которым проводится ГЗТ, должны быть под тщательным наблюдением уролога в рамках жесткого протокола, включающего мониторинг ПСА, магнитнорезонансную томографию таза и повторную биопсию простаты по показаниям.
  4. Следует избегать назначения ГЗТ больным с местно-распространенным и метастатическим РПЖ.

Таким образом, в медицине, а в онкологии особенно, должен преобладать консервативный тренд. Ослабить поводья мы сможем, когда получим больше фактов и достоверных данных из проспективных контролируемых исследований, подтверждающих безопасность ГЗТ у разных категорий больных РПЖ, характеризующихся разным потенциалом прогрессии заболевания.

Возрастной андрогенный дефицит по­русски

В России нет корректных прямых или сравнительных данных об уровне диагностики и распространенности возрастного андрогенного дефицита (ВАД) и эффективности лечения таких мужчин.

Не могу сказать, что ВАД – первостепенная «головная боль» для россиян, но все-таки проблема явно недооценена как врачебным сообществом, так и пациентами. И причина этому одна – денег на все не хватает: андрогенный дефицит в большей степени – это вопрос качества жизни, большинство же россиян озабочены выживанием. Организация же каких-либо серьезных и качественных просветительских мероприятий среди пациентов – начинание, далеко не выгодное государству: появление новых больных неминуемо повлечет незапланированные расходы.

Андрогенный дефицит – это не только сексуальная проблема, а ГЗТ – это не косметическая процедура. Поэтому мужчины должны поддерживать уровень тестостерона на физиологичном уровне. Однако мужчины после 45 лет, особенно с установленным РПЖ, должны получать ГЗТ под контролем уролога, сведущего в вопросах онкоурологии и рака простаты в особенности.

Если говорить о пациентах с РПЖ, то они не менее других заинтересованы в назначении ГЗТ. И сейчас мы понимаем, что опасность ГЗТ для простаты явно переоценена и больной РПЖ может иметь нормальный гормональный статус. Во всяком случае, если этот больной получил радикальное лечение. Наверное, было бы полезно включить новые данные о тестостероне и РПЖ в лекции и другие дидактические материалы и таким способом актуализировать среди специалистов вопрос ГЗТ при раке простаты. Но, снова возвращаясь к реальности, российская проблема не в какой-то «гормонофобии», а в том, что в большинстве случаев РПЖ (около 70 %) диагностируется на распространенных стадиях, и многим больным показана как раз терапия, снижающая уровень тестостерона. Большинству наших больных выжить бы при раке простаты, а ВАД «подождет»…

Андрогенный дефицит: болен каждый третий

Светлана
Юрьевна
Калинченко

Проф., заведующая кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВПО РУДН

kalinchenko@list.ru

Около 15 % РПЖ протекает при ПСА менее 4 нг / мл, поэтому, сам того не подозревая, опыт назначения тестостерона при РПЖ имеет практически каждый уролог. Наши пациенты получают ГЗТ после радикального лечения РПЖ, что не противоречит современным рекомендациям, в том числе рекомендациям Европейского общества урологов (ЕАУ) по мужскому гипогонадизму (2013).

Возрастной андрогенный дефицит: основные тенденции

Истинная частота ВАД точно неизвестна как в популяции мужчин в целом, так и в различных этнических и географических зонах. Однако по результатам первого современного крупномасштабного мирового исследования ВАД – MMAS (2000) – мы можем судить об основных тенденциях.

Так, согласно MMAS, уровень свободного тестостерона снижен у трети 60-летних мужчин и у абсолютного большинства 80-летних (80 %). По данным этого исследования, уровень общего тестостерона в крови снижается на 0,8 % в год; одновременно уровень ГСПГ повышается на 1,6 % в год, что позволяет рассматривать ГСПГ в качестве маркера ВАД. Концентрация свободного тестостерона и альбумин-связанного тестостерона в итоге снижается на 2 % в год.

По результатам более позднего исследования – MMAS (2006) – ученые выяснили, что более чем у половины американских пациентов (52 %) имеются хронические заболевания; каждый 5-й (22 %) страдает от ожирения или длительно принимает лекарственные препараты, каждый 4-й – курит. «В течение последних 20 лет среди мужчин прогрессирует снижение уровня тестостерона […] и одной из основных причин отмеченной тенденции может быть мировая пандемия мужского ожирения», – заключили авторы исследования.

В 2012 г. опубликованы данные European Male Aging Study (EMAS), охватившего около 3000 мужчин в возрасте 40–79 лет из 8 стран ЕС. Оказалось, что частота тяжелого и умеренного андрогенного дефицита, достоверно связанная с инсулинорезистентностью, низким уровнем гемоглобина, ожирением и МС составляет 2,1 %.

В литературе также имеются данные о частоте ВАД у мужчин разных стран мира, хотя они разрозненны и не позволяют создать объективное впечатление об истинном масштабе проблемы. Так, более 4,5 млн американских мужчин имеют низкий уровень тестостерона крови, ассоциированный с депрессией, повышенной утомляемостью и кардиоваскулярными рисками (C. McHenry Martin, 2012).

M. Rabijewski et al. (2012) сообщают, что менее половины (47 %) польских мужчин старше 65 лет имеют уровень общего тестостерона выше нижнего референта нормальных значений (> 350 нг / дл). При этом у 91 % мужчин с низким уровнем общего тестостерона отмечались ожирение и дислипидемия, которые достоверно коррелировали между собой и с возрастом; с более выраженным андрогенным дефицитом была связана более тяжелая форма эректильной дисфункции (ЭД).

По данным T. Seisen et al. (2012), 30 % французов в возрасте старше 70 лет имеют ВАД, к 80 годам симптомы дефицита андрогенов испытывают более 50 % мужчин. В исследовании, проведенном в Швеции среди мужчин в возрасте 35–45 лет, частота ЭД коррелировала с уровнем общего тестостерона крови, который оказался достоверно ниже у 45-летних мужчин по сравнению с 35-летними.

В результате анкетирования 1000 мужчин в возрасте 40–70 лет в странах Шенгенской зоны по опросникам AMS и ADAM ученые выявили наличие возможных симптомов андрогенного дефицита почти у 60 % и 85 % респондентов соответственно.

Обследовав более 900 мужчин (39 ± 11,8 года) из Уганды, не более чем у 6 % из них ученые выявили симптомы тяжелого андрогенного дефицита по шкале AMS (≥ 50 баллов). По данным The Subang Men’s Health Study (2011), индийские и малазийские мужчины старше 40 лет достоверно чаще имели ЭД, андрогенный дефицит и МС, чем китайские мужчины того же возраста. В работе, включавшей 1000 мужчин (20–79 лет) из Померании (2009), ученые выявили высокую частоту МС (47,8 %), количество компонентов которого достоверно коррелировало с низким уровнем тестостерона (в нижней терцили референта) во всех возрастных группах.

Возрастной андрогенный дефицит в России

Российских эпидемиологических данных практически нет. И тем не менее мы можем говорить об ужасающей гиподиагностике андрогенного дефицита в России.

Подтверждение этому – результат первого в истории новой России эпидемиологического исследования распространенности андрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике российских урологов и врачей смежных специальностей (И. А. Тюзиков, 2013).

По данным этой работы оказалось, что у каждого 3-го мужчины независимо от возраста и профиля патологии, с которой он обращается на первичный прием к любому специалисту, при скрининговом обследовании можно выявить клинико-лабораторные признаки андрогенного дефицита. При этом наибольший удельный вес больных с андрогенным дефицитом выявляется на приемах у урологов и эндокринологов; 30–40 % мужчин, обращающихся к терапевтам и кардиологам, и около 20 % мужчинпациентов неврологов также имеют признаки андрогенного дефицита, который в рутинной клинической работе практически не выявляется и не лечится.

Гипогонадизм не замечен

Андрогенный дефицит – комплексная междисциплинарная медико-социальная проблема. Однако российские врачи по-прежнему «не видят» мужского гипогонадизма.

В России объективно в цифрах оценить «масштаб бедствия» в отношении гиподиагностики ВАД невозможно. Если учесть, что только 0,6 % российских мужчин, которым показана андрогенозаместительная терапия, реально ее получают, то можно представить, что ВАД не выявляется примерно у 99 % пациентов-мужчин. При этом интересно отметить, что до 30 % лабораторных исследований (определение уровня гормона) в мире не оправданны; в России же эта цифра достигает 80 %.

Почему р оссийские врачи недостаточно активно выявляют гипогонадизм? Думаю, что объяснений может быть несколько.

1. Исторические страхи перед андрогенами (страх РПЖ), искусственно созданные в 1941 г. после опубликования результатов исследования Haggins и Hudge, впоследствии получивших Нобелевскую премию за самый страшный миф XX века. Сегодня представление о взаимосвязи андрогенов и РПЖ совершенно противоположное.

2. Эпидемиологические мифы о том, что андрогенный дефицит – это заболевание пожилых мужчин, хотя современные данные свидетельствуют о возможности развития андрогенного дефицита в любом возрасте.

3. Непонимание сущности гипогонадизма. Можно предположить, что это следствие неполноценной подготовки врачей в медицинских вузах.

4. Сложности клинической диагностики гипогонадизма. Недостаточность синтеза и / или эффектов андрогенов имеет характерные и вполне очерченные клинические симптомы, которые врачи часто не связывают с дефицитом мужских половых гормонов, из-за чего гормональная диагностика в российской клинической практике соматических и большинства урологических заболеваний практически не проводится.

5. Дефекты лабораторного определения уровня половых гормонов. Уровень тестостерона у одного и того же пациента колеблется в силу различных объективных и субъективных причин – сезонных и циркадных ритмов, диеты, поста, потребления алкоголя, физической и сексуальной активности, методики проведения анализа, способа хранения образца, различных установленных референтных значений в лабораториях и т. д.

6. Споры о том, какой специалист должен заниматься выявлением андрогенного дефицита у мужчин. Эффекты андрогенов у мужчин универсальны, а потому врач любой специальности может встретиться с «клиническими масками» дефицита андрогенов.

Последствия возрастного андрогенного дефицита

Андрогенный дефицит – доказанный, но пока официально не признанный дополнительный компонент МС у мужчин. Дефицит мужских половых гормонов находится в тесной патогенетической связи со всеми компонентами МС, прежде всего с ожирением и инсулинорезистентностью. Все эти патологические состояния взаимно отягощают состояние пациента

Более того, вполне уверенно можно говорить о том, что в этой патогенетической цепи негативных эффектов на мужское здоровье важную роль играет и нехватка витамина D, стероидного гормона, которая связана со всеми перечисленными компонентами МС и андрогенным дефицитом.

Результатом этих патологических процессов могут быть многочисленные заболевания, в том числе онкологические и сердечнососудистые, а также семейное бесплодие, депрессии и урологические заболевания, среди которых наиболее частыми проблемами остаются доброкачественная гиперплазия ПЖ (ДГПЖ) и РПЖ.

Не тестостерон, а его дефицит – важный прогностический фактор как ДГПЖ, так и РПЖ. Дефицит мужских половых гормонов, а также компоненты МС достоверно ассоциируются с более злокачественным РПЖ, более плохими результатами РПЭ, с ранней индукцией и быстрым прогрессированием ДГПЖ. Урологические последствия ВАД приводят также к многообразию симптомов нижних мочевых путей, не связанных с ДГПЖ или РПЖ, прежде всего – к ноктурии.

В мире нет ни одного исследования, которое бы доказало прямую связь тестостерона с РПЖ. Более того, накапливается опыт применения препаратов тестостерона у пациентов с установленным диагнозом РПЖ. Мы считаем, что если мы хотим продвинуться в лечении мужских заболеваний (прежде всего РПЖ), то мы должны пересмотреть отношение к тестостерону.

Тестостерон и рак предстательной железы

Есть ли у нас опыт назначения андрогенной заместительной терапии пациентам с историей РПЖ, РПЖ или высоким риском РПЖ? Есть. Интересно отметить, что такой опыт есть практически у каждого уролога, даже если они об этом сами не подозревают. Дело в том, что около 15 % случаев РПЖ протекают при ПСА менее 4 нг / мл.

Мы разделяем точку зрения ученых о том, что назначение андрогенов при ВАД не индуцирует РПЖ, а способствует более раннему выявлению более злокачественного, но более локального, а потому курабельного РПЖ.

Если после радикального лечения РПЖ в течение 1 года отмечается снижение ПСА, то пациент может совершенно безопасно рассматриваться как потенциальный кандидат для назначения ему препаратов тестостерона. И у нас есть такие пациенты, получающие андрогенную заместительную терапию после радикального лечения РПЖ, что не противоречит современным рекомендациям, включая рекомендации ЕАУ по мужскому гипогонадизму (2013).

О тестостероне и пациентах

Тестостерон – универсальный гормон с огромным спектром физиологических эффектов, обуславливающих патоморфоз большинства гендерных заболеваний. Поэтому первая и ключевая мера борьбы с ВАД – это отказ от стандартов, которые не позволяют лечить мужчину персонифицированно.

Необходимо активное обучение врачей всех специальностей, прямо или косвенно занимающихся вопросами мужского здоровья.

Считаю целесообразным организацию санитарно-просветительской работы и введение «цензорного контроля» в отношении рекламы, которая весьма агрессивно и убедительно представляет нашим пациентам неправдоподобную медицинскую информацию. Нередко мужчины, не посоветовавшись с врачом, начинают лечиться БАДами и тем самым только усугубляют свое состояние.

В настоящее время не существует принципов проведения ГЗТ у пациентов с РПЖ. Ясно одно: наличие истории радикального лечения локального РПЖ не должно пугать урологов или быть противопоказанием для тестостерона при наличии клинических симптомов ВАД. Эти страхи развенчаны и в новых рекомендациях по ведению мужчин с гипогонадизмом ЕАУ (2013), и в проекте новых рекомендаций Международного общества по изучению проблем старения у мужчин (ISSAM, 2013).

Тестостерон для жизни

Бруно
Люненфельд

Доктор медицины, профессор Университета
им. Бар-Илана, Рамат-Ган (Израиль), президент ISSAM, главный редактор журнала The Aging Male

Уровень андрогенов, как правило, начинает снижаться немногим позже 30 лет, и рано или поздно опускается ниже показателей, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность.

При ВАД снижается минеральная плотность костей, что связано с уменьшением количества тестостерона, ароматизируемого в эстрадиол. Как следствие – травмы скелета: у 48 % мужчин с переломами шейки бедра з афиксирован ВАД, что вчетверо выше, чем в контрольной группе. Важно отметить, что 20 % пациентов умирают в течение 6 мес после травмы; еще 40 % не возвращаются к прежнему качеству жизни.

Существует положительная корреляция между содержанием гормона и прохождением тестов на функциональность верхних и нижних конечностей у пожилых пациентов. С ВАД связаны появление диабета 2-го типа и снижение содержания гемоглобина.

Многие ли мужчины знают о своем гипогонадизме? Нет! Даже в США, где уровень диагностики ВАД достаточно высок, о своих гормональных нарушениях знают не более 5–10 %. В России, по всей видимости, данная проблема заслуживает еще меньше внимания. Россияне вообще неохотно делятся проблемами со здоровьем, и даже анализ на ПСА сдают не более 8 % мужчин старше 50 лет. Именно из-за ментальных, культурных особенностей и злоупотребления алкоголем и табаком в РФ и регистрируется самая низкая в Европе ожидаемая продолжительность жизни.

Основная проблема диагностики ВАД – отсутствие однозначных симптомов. Так, изменение частоты и длительности утренних эрекций может быть следствием других причин; уровень либидо – субъективный показатель, так как мужчина может самостоятельно оценить свое половое влечение по 10-балльной шкале, например. Если говорить об ЭД, то с этой проблемой мужчина обращается к врачу, когда уровень тестостерона снизился ниже 8 нмоль / л, тогда как ВАД может проявиться и при вдвое больших концентрациях.

Чтобы назначить тестостерон, необходимо провести трехкомпонентный тест и обратить внимание на физическую форму и фигуру пациента, оценить количество жировой клетчатки и размер яичек. Поинтересоваться частотой эрекций и скоростью роста волос на лице. Более того, можно использовать достаточно простые тесты: например, проверить, может ли он стоять на одной ноге с закрытыми глазами.

Необходимо установить, страдает ли пациент заболеваниями, которые обычно сопутствуют ВАД, и не принимает ли пациент кортизол или опиаты.

Если уровень тестостерона ниже 8 нмоль / л, то следует измерить уровень гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов), и только при отсутствии патологий гипофиза можно попробовать тестостерон и понаблюдать за ответом организма.

То же самое стоит делать и при пограничном уровне тестостерона (8–12 нмоль / л), сопровождаемого низким уровнем свободного тестостерона – менее 0,25 нмоль / л. Во всех остальных случаях нужно исключать другие возможные причины симптомов ВАД.

Введение тестостерона не стоит воспринимать узко – как лечение ЭД или эквивалент косметологических процедур. Поддержание уровня тестостерона на физиологичном уровне – это обязательное условие сохранения здоровья и нормального качества жизни, особенно после 50 лет.

Материал подготовили Алла Солодова и Сергей Шевченко

0
Ваша оценка: Нет