Современные методы терапии почечно-клеточного рака

	Анна Сергеевна Маркова Врач-онколог отделения урологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Mark-An1@yandex.ru
	Роман Валентинович Савков Врач-онколог высшей категории, к.м.н., зав.едующий отделением ГУЗ Московский областной онкологический диспансер guz_mood@mail.ru

Проблема рака почки (РП) приобретает все большее социальное значение. Заболеваемость и смертность от РП в России в последнее 10-летие продолжает неуклонно расти, достигнув довольно высоких цифр. По темпам прироста РП занимает устойчивое 2-е место в общей популяции. По данным статистики, в 2009 г. в России выявлено 18 328 новых случаев РП, стандартизованный показатель заболеваемости составил 8,9 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости за 1999–2009 гг. составляет 34,8 %. Число умерших от РП за период с 1999 по 2008 г. увеличилось на 13,57 % и в 2008 г. достигло 8370 человек.

В большинстве случаев РП протекает бессимптомно. Классическая триада (гематурия, пальпируемая опухоль, боли в поясничной области) в настоящее время встречается редко (6–10 %). Более 50 % первичных опухолей почки выявляют случайно при профилактическом обследовании.

В результате появления современных неинвазивных диагностических методов, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), существенно расширились возможности диагностики и стадирования РП. В комплекс обязательных обследований больных РП входят УЗИ, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенография органов грудной клетки. Для оценки функционального состояния пораженной и здоровой почки применяются ди- намическая нефросцинтиграфия и экскреторная урография, последняя также может использоваться для дифференциальной диагностики с папиллярными образованиями верхних мочевых путей. Ангиография используется в тех случаях, когда требуется точная информация о количестве почечных артерий и сосудистой архитектонике почки. Выполнение остеосцинтиграфии показано при наличии болей в костях и повышении уровня щелочной фосфатазы в биохимическом анализе крови. Больным метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) рекомендовано выполнение КТ органов грудной клетки и дополнительно по показаниям исследование органов-мишеней (КТ головного мозга, МРТ брюшной полости, ПЭТ).

Однако по данным опроса специалистов, в диагностике РП существует и обратная сторона медали. Применение таких 2 наиболее популярных и необходимых методов томографии, как КТ и МРТ, не говоря уже про ПЭТ, ограничено высокой стоимостью и малой доступностью этих исследований. Далеко не во всех медицинских учреждениях имеются собственные томографы. А в тех учреждениях, где они есть, образуется большая очередь, иногда достигающая 1–2 мес и более. Возможно, эти и некоторые другие факторы являются причинами не снижающегося уровня смертности от РП в России.

Безусловно, ведущую роль в лечении РП занимает хирургический метод, позволяющий удалить первичную опухоль и метастазы. Но, к сожалению, не всем пациентам, страдающим почечно-клеточным раком (ПКР), возможно проведение хирургического лечения. Более чем у 25 % больных на момент установления диагноза рака почки уже имеются множественные отдаленные метастазы в различных органах.Примерно у 20–30 % пациентов после хирургического лечения в разные сроки появляются метастазы. Прогноз у этой группы больных несколько лучше, однако средняя продолжительность жизни после выявления метастазов составляет 10–13 мес. Хирургическое удаление метастазов возможно только при солитарных или единичных очагах и при хорошем общем статусе больного. Лучевая терапия применяется с паллиативной целью при метастатическом поражении костей и головного мозга.

Без сомнения, данная категория пациентов нуждается в эффективной лекарственной терапии, основной целью которой должно являться продление жизни. Химио- и гормонотерапия (антиэстрогены, прогестины) ввиду их низкой эффективности (суммарный ответ на терапию не превышает в среднем 5 %) не нашли широкого применения и не рекомендованы в настоящий момент для лечения диссеминированного РП. В течение длительного времени основой системной терапии больных мПКР являлась иммунотерапия. Однако применение иммунотерапии (интерферон-альфа (ИФН-α), интерлейкин-2) было ограничено ее низкой эффективностью (частота объективного ответа не превышает 15 %) и высоким профилем токсичности. На сегодняшний день монотерапия ИФН-α или высокодозными болюсными формами интерлейкина-2 рекомендуется только в качестве первой линии для мПКР, в отдельных случаях при светлоклеточной форме рака и хорошем прогнозе. Также было показано, что комбинации цитокинов с дополнительной химиотерапией не улучшают общую выживаемость по сравнениюс монотерапией. А после проведенной иммунотерапии пациентам обычно не назначалось никакого лекарственного лечения, кроме симптоматической терапии.

Большим прогрессом в лечении пациентов с мПКР стало появление качественно нового вида системной терапии – таргетной терапии, направленной на различные молекулярные «мишени» канцерогенеза. На сегодняшний в день в России зарегистрировано 6 таргетных препаратов, доказавших свою эффективность в исследованиях III фазы: это ингибиторы тирозинкиназ – сунитиниб, сорафениб и пазопаниб, ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) – бевацизумаб и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) – темсиролимус, эверолимус. Согласно рекомендациям EAU 2011 г. в качестве первой линии терапии при мПКР показаны сунитиниб, бевацизумаб в сочетании с ИФН-α и пазопаниб в группе низкого и среднего риска и темсиролимус в группе высокого риска, во 2-й линии могут применяться сорафениб и пазопаниб (в том числе после терапии цитокинами) и эверолимус (после таргетной терапии). Группы риска опре- делены на основе прогностических критериев MSKCC, разработанных проф. Робертом Мотцером и его коллегами из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center для прогнозирования выживаемости больных мПКР. Критерии Мотцера, составленные на основе простых и доступных клинических и лабораторных данных, таких как уровень лактатдегидрогеназы, концентрация скорректированного кальция, уровень гемоглобина, время от момента установления диагноза до начала терапии и статус больного по шкале Карновского, представляют важный алгоритм для выбора лекарственного лечения у каждого конкретного пациента.

Одним из наиболее изученных и эффективных таргетных препаратов является сунитиниб, зарегистрированный на российском фармацевтическом рынке в 2008 г. под торговым названием Сутент. Сунитиниб проявляет ингибирующую активность в отношении различных киназ (> 80 киназ), участвующих в процессах роста и метастазирования опухоли и патологическом ангиогенезе, является мощным ингибитором рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR-α и PDGRF-β), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGRF-1, VEGRF-2 и VEGRF-3), ре- цептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3), рецептора колониестимулирующего фактора 1-го типа (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора роста глиальных клеток (RET). Благодаря действию на рецепторы тирозинкиназ препарат оказывает комплексный антипролифе- ративный и антиангиогенный эффект.

Сутент является принятым стандартом лечения распространенного и/или мПКР у пациентов, не получавших ранее специфического лечения, и при отсутствии эффекта от терапии цитокинами, также он применяется при гастроинтестинальных стромальных опухолях при отсутствии эффекта от терапии иматинибом (Гливек) вследствие резистентности или непереносимости. Также ведутся исследования об эффективности сунитиниба при других локализациях злокачественных опухолей.

Эффективность и безопасность сунитиниба в лечении больных распространенным и мПКР были показаны в нескольких крупных исследованиях. Основным из них является международное мультицентровое рандомизированное сравнительное исследование III фазы. Пациенты получали сунитиниб в стандартной дозировке 50 мг 1 раз в сутки per os в течение 4 недель с последующим перерывом в лечении на 2 недели (режим 4/2); 2-й группе пациентов подкожно вводился ИФН-α в дозе 9 млн МЕ 3 раза в неделю. Пациенты получали назначенную терапию до выхода из иссле- дования или прогрессирования заболевания.

Финальное значение медианы выживаемости без прогрессирования превысило отметку в 2 года и составило 26,4 мес по сравнению с аналогичным показателем у пациентов, получавших ИФН-α, – 21,8 мес (HR = 0,821; ДИ 95 % 0,673–1,001; р = 0,051). Объективный ответ на терапию составил 47 % у пациентов, получавших сунитиниб, в сравнении с 12 % в группе пациентов, получавших ИФН-α. Наиболее частыми побочными эффектами III степени тяжести являлись: артериальная гипертензия (12 %), утомление (11 %), диарея (9 %) и ладонноподошвенный синдром (9 %).

В России пока далеко не все больные мПКР имеют возможность лечения таргетными препаратами. Из 74 % пациентов, нуждающихся в противоопухолевом лечении по поводу диссеминированного РП, только 12–15 % получают таргетную терапию. Большая часть пациентов, нуждающихся в таргетной терапии, продолжает получать иммунотерапию. Это связано как с ограниченной доступностью этих препаратов в нашей стране на сегодняшний день, так и с консервативной позицией врачей, продолжающих рекомендовать терапию цитокинами всем пациентам вне зависимости от группы риска.