You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

AUA 2014: скрининг рака предстательной железы, визуализация и генетические маркеры

Евгений Ибадович Велиев

Д.м.н., профессор кафедры урологии и оперативной
андрологии РМАПО МЗ РФ

veliev@urotop.ru

Скринингу РПЖ посвящено много работ, поэтому обратиться к наиболее интересным – непростая задача. Заболевание недооценено у большинства пациентов. Возможности биопсии могут ограничивать такие факторы, как многоочаговость и гетерогенность новообразования, а также клинические особенности – объем предстательной железы, распространенность и локализация опухоли. Методы визуализации и генетические маркеры – два стратегических ресурса, которые позволят улучшить выявление заболевания и усовершенствовать точность определения стадии.

Совершенствование диагностики

Прицельная биопсия, проводимая под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ) / ультразвукового исследования (УЗИ) («фьюжн»-технология), более эффективна по сравнению с традиционной биопсией, так как может способствовать сокращению числа проводимых биопсий на каждый случай рака, выяснили R. Rubin et al. (MP53-03).

В данное проспективное исследование были включены более 800 мужчин, на примере которых ученые проводили сравнительную оценку эффективности прицельной биопсии с использованием «фьюжн»-технологии (комбинация МРТ и УЗИ) с традиционной расширенной биопсией при диагностике РПЖ. Оказалось, что сочетание МРТ и УЗИ при проведении прицельной биопсии с использованием 1–2 вколов позволяет диагностировать РПЖ как минимум с той же частотой, что и традиционная расширенная 6-точечная биопсия. Меньшее количество биопсий при любом виде рака делает этот метод более эффективным по сравнению с традиционным. «При проведении прицельной биопсии требуется на 53 % меньше биопсий для диагностики РПЖ в общем, и на 74 % меньше биопсий для выявления РПЖ высокого риска, – пишут авторы, подводя итоги работы. – Это позволит в будущем снизить частоту осложнений, связанных с биопсией и увеличить экономическую эффективность исследования».

И хотя эта новая и весьма дорогая технология в настоящее время подходит не для всех пациентов, вероятно, в будущем она будет использоваться намного чаще.

Полученные результаты согласуются с данными одноцентрового исследования P. Mozer et al. (MP67-05). Авторы исследования сравнивали стандартизированный протокол с проведением 12-точечной биопсии простаты под контролем трансректального УЗИ (ТРУЗИ) с протоколом прицельной биопсии под контролем МРТ / ТРУЗИ в 2 или 3 точках во время первичной биопсии. В протокол были включены 154 мужчины с уровнем ПСА ˂ 10 нг / мл, у 92 % из них не было выявлено патологии при пальцевом ректальном исследовании. «Во время проведения первичной биопсии изображения, получаемые методом МРТ / ТРУЗИ с 2–3 прицельными биопсиями, превосходят стандартизированный протокол 12-точечной биопсии простаты под контролем ТРУЗИ в плане выявления клинически значимого РПЖ», – заключили исследователи. Результаты убедительно аргументируют преимущества прицельной трансперинеальной биопсии, проводимой по методу «фьюжн» (МРТ / ТРУЗИ), позволяющие предупредить гипердиагностику и гиперлечение. Данный метод позволяет сократить количество точек взятия образцов ткани и, следовательно, осложнений, связанных с проведением биопсии простаты.

Следующая работа, посвященная изучению возможностей «фьюжн»-технологии в сравнении с многопольной биопсией, была проведена N. Tan et al. (MP53-02). В задачи исследования входило оценить возможное влияние многоочаговости на выявление РПЖ методом мультипараметрической МРТ (мпМРТ). У 122 пациентов, которым перед РПЭ была проведена мпМРТ проводили сравнительную оценку полученных результатов с данными патоморфологического исследования, выполненного в последующем. Оказалось, что многоочаговость не влияет на выявление индексной опухоли методом мпМРТ с поправкой на размер опухоли и степень злокачественности, хотя частота выявления опухолей в целом была ниже при многоочаговом заболевании, чем при одиночных опухолях. Остается актуальной необходимость в проведении стандартной биопсии при назначении фокальной терапии.

Отдельная категория вопросов, вызывающих дискуссии у специалистов, касается проведения повторной биопсии. Сроки проведения, категории пациентов и обстоятельства, при которых должна быть выполнена повторная биопсия, на сегодняшний день представляют поле раздоров. В свете описанных дискуссий группа ученых во главе с S. Salami et al. (PD19-09) сравнивали эффективность калькулятора риска, представленного в исследовании PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) с мпМРТ. «В отличие от калькулятора риска, мпМРТ позволяет получить информацию о стадии заболевания (объем опухоли, экстракапсулярная экстензия, состояние лимфатических узлов) и стратифицировать риск, что может использоваться при выборе терапии, – пишут авторы работы. – Это обосновывает проведение мпМРТ перед повторной биопсией». Безусловно, финансовоемкий метод мпМРТ и бесплатный калькулятор риска, который доступен в сети Internet, не могут быть сопоставимы по экономическим затратам. Однако необходимо понимать, что если в данных условиях проведение мпМРТ возможно, то выполнение этого исследования необходимо и оправдано.

Мультипараметрическая МРТ может способствовать более точному отбору когорты пациентов, для которых повторная биопсия нецелесообразна или может быть отсрочена на неопределенный срок в условиях наблюдения. В рамках проведения повторной биопсии в проспективном исследовании F. Porpiglia et al. (MP69-13) проводили сравнительную оценку диагностической точности PСА3 (Prostate cancer antigene 3), индекса здоровья простаты PHI (Prostate Health Index), мпМРТ и различных комбинаций данных исследований. Авторы отметили высокое диагностическое преимущество мпМРТ по сравнению с PСА3 и PHI в определении когорты пациентов, которым показана или не показана повторная биопсия.

С целью определения пациентов с низким риском невыявления тяжелой формы заболевания, у которых можно избежать повторной биопсии Y. Ishikawa et al. (MP67-08) оценивали возможность дифференцирования тяжелых случаев рака от других неактивных или незлокачественных новообразований с помощью мпМРТ и / или клинических показателей. В проспективное исследование были включены 137 пациентов, направленных на повторную биопсию из-за повышающегося или стабильно высокого уровня ПСА (n = 88), простатической интраэпителиальной неоплазии по данным предшествующей биопсии (n = 39), данным пальцевого ректального исследования (n = 1) или собственному желанию (n = 9). Перед повторной биопсией пациентам была проведена мпМРТ с динамическим контрастированием. Результат биопсии классифицировался как отрицательный (BNC – biopsy no cancer), клинически не значимый (BIC -biopsy indolent cancer) и клинически значимый рак (BSCbiopsy significant cancer). Оказалось, что у пациентов с отрицательными (n = 84) и положительными (n = 53) результатами мпМРТ соотношение BNC / BIC / BSC составило 76 / 19 / 5 % и 36 / 19 / 45 % соответственно. Статистический анализ показал, что для мужчин с отрицательными результатами мпМРТ, данные пальцевого ректального исследования – единственно значимый предиктор BSC. Это позволило авторам сделать вывод, что у пациентов с отрицательными результатами мпМРТ и нормальными результатами пальцевого ректального обследования риск невыявления тяжелой формы заболевания весьма низок.

Несмотря на то, что данное исследование не являлось рандомизированным, оно проводилось как парный анализ, подтверждающий преимущества мпМРТ, позволяющие избежать нецелесообразной и излишней биопсии.

Генетические маркеры рака предстательной железы

A. Partin et al. (MP63-14) изучали возможность использования результатов эпигенетического анализа в качестве достоверного прогностического фактора отсутствия РПЖ. В своей работе авторы исследовали биоптаты ткани, в которых оценивалась эпигенетическая активность. «Отрицательная первичная биопсия предстательной железы в сочетании с устойчивыми факторами риска, такими как повышенный уровень ПСА, часто являются основанием для проведения повторной биопсии», – поясняют авторы работы. В исследовании DOCUMENT (Detection of Cancer Using Methylated Events in Negative Tissue – выявление рака с использованием метилирования в отрицательных образцах ткани) проводилась оценка полученных при проведении биопсии гистологических образцов с отрицательными результатами (n = 3687) у 350 мужчин из пяти урологических центров с целью определения, является ли мультиплексный эпигенетический анализ независимым прогностическим фактором. После первичной биопсии в течении 24 мес всем пациентам была проведена повторная биопсия с положительными или отрицательными результатами.

В результате исследования авторы пришли к выводу, что мультиплексный эпигенетический анализ является независимым прогностическим фактором отсутствия РПЖ, отметив что результаты DOCUMENT согласуются с более ранним европейским исследованием MATLOC. «Стабильно высокое прогностическое значение отрицательного результата эпигенетического анализа намного превышает значение стандартной гистопатологии в отдельности. Добавление данного исследования к другим известным факторам риска может использоваться для снижения числа излишних и нецелесообразных повторных биопсий простаты», – заключили авторы исследования. На сегодняшний день эпигенетический анализ как метод диагностики РПЖ пока далек от клинической практики по целому ряду обстоятельств, в том числе из-за высокой стоимости и сложной воспроизводимости, однако перспективы развития очень высоки.

Как известно, анеуплоидия (аномальное количество хромосом), характерная особенность злокачественных новообразований. С целью разработки минимально-инвазивного метода скрининга РПЖ, превосходящего по точности анализ уровня ПСА и биопсию простаты J. Hafron et al. определяли анеуплоидию методом флуоресцентной гибридизации in situ (OligoFISH) (MP69-20). В исследование были включены 50 пациентов, у которых после проведения пальцевого ректального исследования для приготовления препарата брали первую порцию мочи. Ранее J. Hafron et al. показали, что моча, собранная по такому методу, может содержать до 65 % клеток предстательной железы. Полисомию определяли у 8 хромосом: Y, 6, 7, 8, 10, 16, 18 и 20. Полученные данные сравнивали с результатами биопсии. Несмотря на небольшую выборку пациентов, авторы сделали вывод о высокой информативности разработанного метода, что могло бы значительно снизить количество проводимых биопсий. Тем не менее, для подтверждения данных результатов необходимы дальнейшие клинические исследования. Кроме того, остается актуальной необходимость удешевления методики и воплощения ее в том варианте, который мог бы быть приемлем в клинической практике.

Для разработки улучшенного метода оценки индивидуального риска РПЖ R. Eeles et al. предложили анализ генетического профиля (MP63-15). Авторы работы выделили несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), указывающих на кумулятивный риск РПЖ. В исследовании приняли участие 102 мужчины, оценивалась роль генетических маркеров при проведении целевого скрининга в популяции с повышенным риском РПЖ на основании семейного анамнеза. «Биопсия предстательной железы для скрининга РПЖ у мужчин с семейным анамнезом позволяет выявить большую долю клинически значимого заболевания, – заключили ученые. – Оценка риска на основании SNP имеет большую прогностическую ценность у мужчин с ПСА менее 3 нг / мл, т. е. в случае, когда биопсия вряд ли бы проводилась». Тем не менее, для установления роли такого метода при проведении целевого скрининга РПЖ необходимы дополнительные исследования.

Важно отметить, что из всех работ, опубликованных в рамках AUA в 2014 г., клиническая значимость полученных в них результатов пока очень ограничена.

Определение стадии рака предстательной железы и прогноз

F. Porpiglia et al. выяснили, что мпМРТ позволяет с высокой степенью точности выявлять очаги и стадии РПЖ, а также точно определить значительное количество опухолевых поражений и прогнозировать уровень капсулярной инвазии простаты, практически полностью совпадающий с результатами патоморфологического анализа. У пациентов, которым в последующем была выполнена РПЭ, результаты мпМРТ наиболее полно подтвердили данные патоморфологического исследования. Это послужило основанием для авторов рекомендовать мпМРТ в качестве основного компонента структурного диагностического подхода перед проведением РПЭ.

Следующий факт, подтверждающий это обстоятельство, работа N. M. Passoni et al. (MP42-16), которая доказала, что таблицы Партина куда менее точная и надежная методика прогноза, чем мпМРТ, особенно в отношении экстракапсулярной экстензии и стадирования. Исследователи проводили сравнительную оценку прогностической точности таблиц Партина и мпМРТ при прогнозировании локализованного РПЖ после проведения РПЭ. Оказалось, что прогностическая точность мпМРТ при прогнозировании локализованного рака с ущественно превышает точность таблиц Партина.

Наряду с существенными преимуществами мпМРТ в качестве метода диагностики РПЖ нельзя недооценивать и его недостатки. J. Le et al. (MP53-01) предприняли попытку проведения мпМРТ с целью выявления опухолей, характеризующихся высоким баллом по шкале Глисона, и определения факторов риска невыявления опухолей. «При высоком балле по шкале Глисона в 26 % случаев мпМРТ не способна выявить опухоли, – заключили ученые, подводя итоги ретроспективного анализа 122 пациентов, которым была проведена мпМРТ перед РПЭ. – Чаще всего не удавалось выявить небольшие, неиндексные локализованные опухоли; вероятно, невозможность визуализировать данные опухоли методом мпМРТ имеет гистологическую природу». Несмотря на относительно низкий процент (26 %) невыявленных низкодифференцированных опухолей, эффективность мпМРТ можно повысить посредством обучения рентгенологов. Данное исследование показывает, что мпМРТ не всегда является достоверно надежным методом.

Позитронно-эмиссионная томография

S. Deconinck et al. выяснили, что положительный результат позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 11C-холином / компьютерной томографии (КТ) может давать неполную оценку истинного распространения РПЖ у пациентов, у которых отмечаются рецидивы только в лимфоузлах (MP42-04). В этом одноцентровом ретроспективном исследовании ученые оценивали точность ПЭТ с 11C-холином / КТ у пациентов с РПЖ (n = 21), перенесших диссекцию тазовых или забрюшинных лимфоузлов, у которых методом ПЭТ с 11С-холином / КТ были выявлены метастазы в лимфоузлы. «Полученные данные указывают на то, что необходимы расширенные исследования при назначении лучевой терапии или диссекции лимфоузлов в качестве метода «спасительной» терапии», – заключили авторы работы.

Диагностические возможности ПЭТ / КТ у пациентов с увеличивающимися уровнями ПСА в сыворотке после проведения РПЭ в настоящее время являются предметом многих споров. Тем не менее, доказательства в поддержку применения данного метода визуализации у пациентов с уровнями ПСА < 1 нг / мл отсутствуют.

G. Simone et al. в проспективном исследовании (n = 146) изучили роль ПЭТ с 18F-фторхолином / КТ в раннем (ПСА < 1 нг / мл) выявлении рецидивов опухоли после РПЭ. «Высокая точность ПЭТ с 18F-фтор-холином / КТ у пациентов с уровнем ПСА < 1 нг / мл позволяет использовать данный метод для раннего выявления рецидивов РПЖ после проведения РПЭ», – заключили авторы работы.

Оптимизация биопсии

Гипердиагностика и гиперлечение, а также неоправданные биопсии – проблемы, связанные с широким использованием ПСА. Оптимизация применения биопсии остается нерешенной проблемой в США, особенно с учетом увеличения количества рекомендаций и стратегии по сокращению рутинного скрининга РПЖ на основании уровня ПСА.

В мае 2012 г. целевая группа по профилактике в США (USPTF) выпустила рекомендации, в которых говорилось о нецелесообразности рутинного скрининга РПЖ на основании уровня ПСА. B. Bhindi et al. оценили влияние данного события на частоту проводимых биопсий и выявление рака (PD19-07). Оказалось, что с момента выхода рекомендаций USPTF количество проводимых биопсий (как всех биопсий, так и первичных) сократилось практически в два раза. Вероятнее всего, это связано с сокращением скрининга ПСА и рекомендациями врачей. В результате в два раза реже стали диагностироваться случаи РПЖ (часто клинически незначимые), в то же время ученых настораживает степень резкого и внезапного снижения частоты выявления РПЖ с индексом Глисона 7–10.

Для оценки последствий необходимы долгосрочные исследования популяционного масштаба. Однако наиболее важные выводы данного анализа заключаются в том, что с сокращением проводимых биопсий снизилось и количество диагностируемых случаев РПЖ высокого риска. Это означает, что стратегия по сокращению применения ПСА может иметь потенциальные негативные последствия.

0
Ваша оценка: Нет