You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Кастрационно-резистентный РПЖ: актуальные вопросы диагностики и лечения

Анна Сергеевна Маркова Анна Сергеевна Маркова
Врач-онколог отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Mark-An1@yandex.ru

Неотъемлемой частью VI Конгресса РООУ были сателлитные симпозиумы ведущих фармацевтических производителей. В рамках сателлитного симпозиума, посвященного актуальным вопросам лечения кастрационнорезистентного рака предстательной железы (КРРПЖ), который состоялся при поддержке компании Janssen, были представлены доклады таких известных специалистов, как проф. Б.Я. Алексеев, проф. О.Б. Карякин, проф. И.Г. Русаков и проф. А.Д. Каприн. В докладах сообщалось о роли андрогенов в развитии КРРПЖ, о возможностях химиотерапии, паллиативного и симптоматического лечения КРРПЖ, а также о возможностях антиандрогенной терапии 2-й линии.

Симпозиум открыл проф. Б.Я. Алексеев с докладом «Роль андрогенных рецепторов и внегонадных андрогенов в развитии КРРПЖ», в котором он, в первую очередь, отметил важность единого понимания современной терминологии, использующейся для определений различных стадий и типов РПЖ. «Кастрационно-резистентный» или «кастрационно-рефрактерный» РПЖ процесс, рефрактерный к кастрационной терапии, но сохраняющий чувствительность к гормонам и отвечающий на гормональную терапию 2-й линии (отмена антиандрогена, эстрогены, кетоконазол и др.). Определения же «андроненнезависимый» или «гормон-рефрактерный» рак используются для описания процесса, резистентного к воздействию гормонов и любым вариантам гормональной терапии.

Термин «кастрационно-резистентный рак предстательной железы» приобрел актуальность с появлением доказательств сохранения чувствительности опухоли к андрогенам даже при достижении кастрационного уровня андрогенов в крови, что требует новых подходов к антиандрогенной терапии, исключающей стимулирующее воздействие на опухоль даже малых доз андрогенов, например, тех, что синтезируются в самой опухоли, либо в ее метастазах.

Критериями КРРПЖ являются:

  • кастрационный уровень тестостерона сыворотки (< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л);
  • 3 последовательных повышения уровня ПСА-сыворотки с интервалом не менее
  • нед, приводящие к 50 % увеличению минимального значения ПСА, достигнутого в результате гормональной терапии, при уровне ПСА > 2 нг/мл;
  • отмена антиандрогенов как минимум за 4 нед (фиксация синдрома «отмены»);
  • прогрессирование костных или висцеральных метастазов: появление или увеличение числа (на 2 и более) очагов при сцинтиграфии или увеличение мягкотканных метастазов по критериям RECIST.

В основе формирования КРРПЖ лежит нарушение регуляции андрогенных рецепторов (АР). Измененные АР редко встречаются в опухолях, не подвергавшихся лечению, что позволяет говорить о влиянии гормональной терапии на появление изменений в АР. Большинство мутаций АР вызывает активацию их функции.

К изменению структуры и функциональной активности наиболее часто приводят генные мутации АР, чаще всего в 4-8-м экзонах гена, кодирующих лиганд-вязывающий домен, что делает возможным активацию АР другими лигандами (метаболитами стероидогенеза). Также возможны гиперактивация АР за счет стимуляции вспомогательными факторами транскрипции АР и лиганднезависимая активация АР различными факторами роста и цитокинами. В 1-2 % случаев причиной изменения структуры АР является амплификация гена АР.

Автор обратил особое внимание на то, что при лигандзависимом механизме активации АР такие изменения могут способствовать активации АР минимальными количествами андрогенов, например, синтезированными самой опухолью. Таким образом, опухоль стимулирует свой рост по интракринному механизму. Интракринный синтез андрогенов продолжается даже при кастрационных уровнях тестостерона, поэтому крайне важным условием лечения КРРПЖ является подавление синтеза андрогенов до минимально возможного уровня.

В докладе проф. Б.Я. Алексеева также были сформулированы новые подходы к лечению КРРПЖ:

  • предотвращение синтеза андрогенов в тканях, включая саму опухоль и метастазы;
  • стимуляция деградации тканевых андрогенов;
  • инактивация или разрушение АР;
  • разрушение сосудистой сети предстательной железы;
  • предотвращение лиганднезависимой активации АР.

Первым препаратом, блокирующим синтез андрогенов на всех уровнях, включая опухолевые ткани, стал абиратерон, который ингибирует фермент CYP17, необходимый для синтеза андрогенов. Инактивацию АР вызывают всем известные антиандрогены (бикалутамид, нилумид, флутамид), а также новые антагонисты АР («малые молекулы»): RD162, MDV3100 и др. Исследуются различные факторы роста, рецепторы и их ингибиторы, действие которых направлено на разрушение сосудистой сети предстательной железы и предотвращение лиганднезависимой активации АР.

Особый интерес вызвал доклад проф. ИГ Русакова, в котором автор поставил перед аудиторией вопрос, что делать, если после проведенной первой линии химиотерапии наблюдается прогрессирование заболевания?

Формально таким пациентам показана 2-я линия химиотерапии. Однако стандартов 2-й линии химиотерапии не существует. Исследуются новые химиотерапевтические агенты, вакцины на основе дендритных клеток и различные комбинации био-химиотерапии (комбинация так называемых «малых молекул» с химиопрепаратами) и др. Однако все это пока находится за рамками клинических испытаний, и на практике такие пациенты получают паллиативное или симптоматическое лечение.

Также проф. И.Г. Русаков рассказал, что в Европе и США для лечения пациентов с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ) после химиотерапии уже зарегистрирован препарат нового класса абиратерона ацетат, который показал эффективность в исследованиях I-III фаз. Являясь специфическим ингибитором CYP17 (P450c17) 17-альфа-гидроксилазы/17,20лиазы, абиратерон подавляет синтез тестостерона на всех уровнях, а именно в яичках, надпочечниках и непосредственно в опухолевых клетках. Это пероральный препарат, рекомендуемая дозировка которого составляет 1000 мг 1 раз в сутки.

Недавно были получены результаты клинического многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования (C0U-AA-301) III фазы применения комбинации абиратерона и преднизона у пациентов с мКРРПЖ (n = 1195) после терапии доцетакселом. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на получавших абиратерона ацетат (в дозе 1000 мг/сут) и преднизон (в дозе 1000 мг 2 раза/сут) и на получавших плацебо и преднизон (5 мг 2 раза/сут). Медиана периода наблюдения составила 12,8 мес. Лечение проводилось до возникновения прогрессирования. Общая выживаемость в группе абиратерона составила 14,8 мес, в группе плацебо 10,9 мес (95 % ДИ 0,65; p < 0,001), а время до ПСА-прогрессирования 10,2 мес и 6,6 мес соответственно (p < 0,001).

Побочные эффекты были преимущественно обусловлены минералокортикоидной активностью препарата и представлены гипокалиемией (17 %), гипертензией (10 %) и задержкой жидкости (31 %). Также наблюдались случаи изменения активности печеночных ферментов (10 %) и нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (13 %). Следует отметить, что при применении абиратерона ацетата не было отмечено побочных эффектов, характерных для терапии цитотоксическими препаратами или гормональной терапии.

20 августа 2010 г. на основании полученных в исследовании данных о высокой эффективности и безопасности абиратерона ацетата и увеличении медианы общей выживаемости пациентов Независимый комитет по мониторингу данных (Independent Data-Monitoring Committee) рекомендовал перевести пациентов, получавших преднизон в комбинации с плацебо, в группу лечения абиратерона ацетатом в комбинации с преднизоном.

Также абиратерон показал эффективность в исследованиях I-II фаз для пациентов с мКРРПЖ ранее не получавших химиотерапию. Сорок два пациента получали абиратерон в дозировке 1000 мг/сут. Уровень ПСА снизился более чем на 50 % у 28 (67 %) пациентов и более чем на 90 % у 8 (19 %). Медиана времени до ПСА-прогрессирования составила 225 дней (95 % ДИ 162-287 дней). Преимущественно наблюдались нежелательные явления I и II степени. Побочные эффекты III степени были представлены гипертензией и гипокалиемией (в 12 % и в 6 % случаев соответственно).

Сейчас заканчивается исследование III фазы для пациентов с КРРПЖ ранее не получавших химиотерапию. Это исследование C0U-AA-302 применения комбинации абиратерона (в дозе 1000 мг/сут) и преднизона (в дозе по 5 мг 2 раза/сут) по сравнению с комбинацией плацебо и преднизона (в дозе по 5 мг 2 раза/сут). В исследование были включены около 1000 пациентов.

Важно отметить, что абиратерон является первым ингибитором синтеза андрогенов, который продемонстрировал достоверное увеличение общей выживаемости, обладает хорошей переносимостью, уменьшает болевой синдром и количество костных осложнений. Но необходимы отдаленные результаты наблюдений для оценки возможных сердечно-сосудистых и метаболических осложнений.

Таким образом, андрогены остаются основным фактором прогрессии опухоли при КРРПЖ. Опухолевые клетки генерируют «приспособительные механизмы» для продолжения злокачественного роста даже при кастрационном уровне тестостерона. Даже минимальные концентрации андрогенов могут провоцировать рост опухоли. Подавление синтеза андрогенов до минимально возможного уровня является необходимым условием лечения КРРПЖ.

0
Ваша оценка: Нет