Наиболее значимые претестикулярные эндокринные факторы мужского бесплодия

Денис Геннадьевич Почерников К.м.н., уролог-андрслог доцент кафедры урологии ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия urologkmn@mail.ru

В нашей стране приблизительно каждая пятая пара встречается с проблемой бесплодия. Приблизительно в 30-40 % случаев причиной возникновения бесплодия выступает мужской фактор и примерно в 20 % нарушения обнаруживаются как у мужа, так и у жены. В отличие от женских причин бесплодия, мужские факторы обнаруживаются в основном проще и легче.

Наиболее известной причиной мужского бесплодия являются патологические состояния, вызванные нарушением гормонального статуса мужчины. В случаях выявленной эндокринопатии применение специфической терапии позволяет добиться желанной беременности (см. рис. 1).

Рис. 1. Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная система

Клиническое обследование

Необходимо выяснить, страдал ли пациент такими специфическими заболеваниями, как гипоспадия, эписпадия, экстрофия мочевого пузыря, крипторхизм, постпубертатный орхит, эпидемический паротит, отмечались ли травма яичка, перекрут гидатиды или семенного канатика. Преждевременное половое созревание может указывать на адреногенитальный синдром, в то время как задержка полового развития на синдром Клайнфельтера или идиопатический гипогонадизм. Проводится подробное выяснение влияния профессиональных факторов риска, негативных факторов окружающей среды, чрезмерного перегревания или переохлаждения, облучения организма, которые обладают разрушительным влиянием на герминогенный эпителий яичек. Необходимо уточнить, использовались ли препараты, потенциально влияющие на репродуктивный цикл у мужчин: анаболические стероиды, производные тестостерона и т. д. Употребление алкоголя и наркотических веществ обязательно приводит к гормональным нарушениям. Утрата полового влечения, гинекомастия, сопровождаемая головными болями, нарушением зрения и галактореей, может указывать на опухоль гипофиза. Необходимо обратить внимание на сексуальные привычки человека, такие как регулярность половой жизни, частота эякуляции.

Другие заболевания, приводящие к бесплодию, включают патологию щитовидной железы, заболевания печени, надпочечников и др. Хронические системные заболевания, такие как заболевания почек или серповидно-клеточная анемия, сопровождаются нарушениями репродуктивного гормонального фона. При оперативном лечении грыжи паховой области возможно повреждение как семявыносящего протока, так и кровеносных сосудов яичек, что приводит к гипотрофии яичек.

Физикальное обследование

Во время обследования особое внимание должно быть обращено на выявление признаков гипогонадизма. При осмотре можно обнаружить евнухоидное телосложение, недостаточно выраженное оволосение или оволосение по женскому типу, заметно выраженное недостаточное развитие мышц и массы тела, инфантилизм гениталий.

Характерный признак феминизации гинекомастия. Гепатомегалия часто сопровождается гиперэстрадиолемией. Осмотр шеи помогает исключить заболевания, связанные с щитовидной железой. При ректальном обследовании выявляется уменьшение размеров простаты и снижение тонуса сфинктера у мужчин с недостатком андрогенов.

Гормональное обследование

Наиболее достоверным в настоящее время считается радиоиммунный метод определения гормонов. Забор крови выполняется натощак с 8.00 до 10.00 для исключения влияния циркадного ритма гормонов и при половом воздержании не менее суток (см. рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм диагностики эндокринных нарушений у мужчин

Для тестостерона характерен суточный ритм секреции с максимальным пиком ранним утром. Вследствие пульсирующего характера секреции и короткого периода полураспада лютеинизирующего гормона (ЛГ) секреция тестостерона в ответ на стимуляцию ЛГ происходит периодически. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в сыворотке крови имеет более длительный период полураспада, и его выбросы менее выражены. Сниженный уровень тестостерона является наилучшим диагностическим маркером гипогонадизма гипоталамического или гипофизарного происхождения. Низкие цифры ЛГ и ФСГ в сочетании с низким уровнем тестостерона указывают на гипогонадотропный (вторичный) гипогонадизм. Повышенные уровни ФСГ и ЛГ при снижении уровня тестостерона позволяют установить гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм. Необходимо определение уровня и других гормонов гипофиза (адренокортикотропный гормон, тиреотропный гормон, гормон роста). Большинство пациентов с первичным гипогонадизмом имеют серьезные, необратимые нарушения функции яичек, в то время как бесплодие, связанное с гипоталамическими или гипофизарными нарушениями, может успешно поддаваться специфической терапии. Повышенный уровень ФСГ, в большинстве случаев, достоверный маркер повреждения герминогенного эпителия и, как правило, сочетается с азооспермией или олигоспермией, отражающей необратимое повреждение герминогенного эпителия. У пациентов с азооспермией или серьезной олигоспермией и нормальным уровнем ФСГ при однократном обследовании невозможно отличить нарушения сперматогенеза от нарушений, вызванных дефектами транспорта спермы. В последние годы с целью дифференциального диагноза между секреторной и обструктивной азооспермией используется определение уровня ингибина. Повышенный уровень ФСГ в сочетании с маленькими атрофичными яичками указывает на необратимое бесплодие. Для определения окончательного диагноза дополнительно необходимо провести биопсию яичка, но только при наличии в регионе Центра экстракорпорального оплодотворения и если есть возможность криоконсервации спермы.

Определение уровня пролактина целесообразно у пациентов с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови без сопутствующего увеличения уровня ЛГ (см. рис. 3). При всех случаях выявления гиперпролактинемии с целью исключения макрои микроаденом гипофиза и при подозрении на гипоталамо-гипофизарную недостаточность необходимо выполнять магнитно-резонансную томографию (МРТ) черепа и турецкого седла. У пациентов с гинекомастией, ожирением, метаболическим синдромом (объем талии более 94 см), чрезмерно употреблявших алкоголь или с предполагаемой резистентностью к человеческому хорионическому гонадотропину целесообразно определение уровня эстрадиола в сыворотке крови. У мужчин с преждевременным половым созреванием необходимо исключить врожденную гиперплазию коры надпочечников, уровень прогестерона и кортизола. Нарушения функции щитовидной железы достаточно редко становятся причиной бесплодия у мужчин.

Рис. 3. Регуляция секреции пролактина

Патология гипоталамической области

При синдроме Кальмана, который проявляется изолированным дефицитом гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), часто наблюдаются аносмия, врожденная глухота, заячья губа, расщелина твердого неба, черепно-лицевая асимметрия, нарушение функции почек, цветовая слепота. Гипоталамический гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) отсутствует. При стимуляции гипофиза экзогенным ГнРГ происходит выброс ЛГ и ФСГ. Помимо дефицита гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) функция передней доли гипофиза не нарушена. Дифференциальный диагноз проводится с задержкой полового развития. У пациентов с синдромом Кальмана размеры яичек менее 2 см в диаметре и характерный семейный анамнез в плане наличия аносмии. Телосложение евнухоидное с различной степенью выраженности вирилизации и гинекомастии, часто крупные размеры яичек и олигозооспермия. Содержание ФСГ в плазме крови в норме, в то время как уровень и ЛГ и тестостерона снижен. Причина заболевания в частичном дефиците гонадотропинов, при котором сохраняется адекватная стимуляция ЛГ синтеза тестостерона и происходит запуск сперматогенеза, но уровень тестостерона недостаточен для формирования вторичных мужских половых признаков.

Патология гипофиза

Изолированная недостаточность ФСГ встречается редко. Типично нормальное развитие вторичных половых признаков по мужскому типу, нормальные размеры яичек и базальные уровни ЛГ и тестостерона. Сперма содержит единичные сперматозоиды. Уровень ФСГ в плазме крови низкий и не отвечает на стимуляцию ГнРГ. Врожденный гипогонадотропный синдром характеризуется вторичным гипогонадизмом и множественными соматическими нарушениями. Синдром Прадера-Вилли проявляется гипогонадизмом, мышечной гипотонией у новорожденных, ожирением. Синдром ЛоренсаМуна-Барде-Бидля характеризуется олигофренией, пигментным ретинитом, полидактилией и гипогонадизмом. Оба синдрома связаны с нарушением выработки гипоталамусом ГнРГ.

Гипофизарная недостаточность может быть следствием опухолей, кровоизлияний, носить ятрогенный характер вследствие оперативных вмешательств или облучения при инфильтративных процессах. Если нарушения функции гипофиза возникают до периода полового созревания, то основное клиническое проявление это замедление роста, связанное с недостаточностью функции надпочечников и щитовидной железы. Гипогонадизм, встречающийся у взрослых мужчин, как правило, развивается вследствие опухоли гипофиза. В таких ситуациях бесплодие может возникать за несколько лет до появления симптомов роста опухоли. Если мужчина уже достиг нормальной половой зрелости и если заболевание не связано с недостаточностью надпочечников, требуется длительный промежуток времени для того, чтобы исчезли вторичные половые признаки. В конечном итоге яички станут мягкими и уменьшенными в размерах. Диагноз устанавливается на основании низкого уровня тестостерона в крови в сочетании со сниженными или находящимися на нижней границе нормы концентрациями гонадотропинов. В зависимости от выраженности снижения функции гипофиза в плазме крови будут снижены уровни кортикостероидов, тироксинсвязывающего глобулина и гормона роста.

Гиперпролактинемия может быть причиной как репродуктивных, так и сексуальных нарушений. Пролактин-секретирующие опухоли гипофиза, от микродо макроаденомы, могут приводить к уменьшению либидо, эректильной дисфункции, гинекомастии, галакторее, вплоть до прекращения сперматогенеза. В этой ситуации необходимо определение гормонов передней доли гипофиза, щитовидной железы, надпочечников. У этих пациентов отмечается сниженный уровень тестостерона крови при снижении или тенденции к нижней границе нормы ЛГ и ФСГ, что отражает неадекватный ответ гипофиза на снижение продукции тестостерона.

Влияние экзогенных гормонов

Причина гиперэстрадиолемии может быть связана с раком простаты, опухолями надпочечников, новообразованиями, исходящими из клеток Сертоли или интерстициальных клеток яичек. Большинство заболеваний печени, метаболический синдром, ожирение сопровождаются увеличением эндогенных эстрогенов. Прежде всего, эстрогены приводят к подавлению секреции гонадотропинов гипофизом, и в результате развивается вторичная недостаточность яичка.

Андрогены также могут подавлять секрецию гонадотропинов гипофизом и способствовать развитию вторичной недостаточности яичек. Использование некоторыми пациентами анаболических стероидов и производных тестостерона может приводить к полной блокаде сперматогенеза. Увеличение образования эндогенных андрогенов может возникать вследствие андрогенпродуцирующей опухоли надпочечников, опухоли яичек, но наиболее частая причина врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). При ВГКН увеличено образование андрогенов корой надпочечников, что приводит к преждевременному половому созреванию и ненормально большим размерам полового члена. При этом секреция гонадотропинов подавлена, яички не созревают и имеют маленькие размеры. При отсутствии преждевременного полового созревания диагностика чрезвычайно трудна, так как избыточную вирилизацию сложно отличить от нормального сексуально зрелого мужчины. Необходимо проведение тщательного лабораторного обследования. Иногда чрезмерное использование глюкокортикоидов при лечении неспецифического язвенного колита, бронхиальной астмы, ревматоидного артрита приводит к снижению сперматогенеза. Вероятно, причина вторичной дисфункции яичек связана с подавлением секреции ЛГ повышенным уровнем кортизола плазмы. Коррекция избытка глюкокортикоидов сопровождается улучшением сперматогенеза.

Нарушение сперматогенеза возможно вследствие нарушения функции щитовидной железы. Гипери гипотиреоз могут влиять на сперматогенез. Гипертиреоз влияет как на работу гипофиза, так и на яички, изменяя секрецию рилизинг гормонов и активизируя конверсию андрогенов в эстрогены в периферических тканях.