You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Новые антимикробные препараты в урологии: клинические перспективы

Баходур Камолов Владимир Витальевич Рафальский
Д.м.н., професор Смоленской государственной медицинской академии
v.rafalskiy@mail.ru

Антимикробные препараты (АП) одна из наиболее широко назначаемых в урологии групп лекарственных препаратов. Особенно часто АП применяются при инфекциях мочевыводящих путей (ИМП), послеоперационных, нозокомиальных, включая катетерассоциированные (КА), инфекциях, инфекциях, передающихся половым путем (ИППП), и с целью антибиотикопрофилактики. Эффективное использование АП в урологии ограничивается ростом антибиотикорезистентности, которая резко ограничивает выбор препаратов для эффективной антибактериальной терапии. В настоящее время ВОЗ определяет антибиотикорезистентность как одну из самых серьезных проблем здравоохранения, обуславливающую только в Европе гибель до 25 000 пациентов ежегодно и дополнительные расходы в размере 1,5 млрд евро.

В то же время, перспективы для пополнения перечня доступных АП, в том числе и для урологической практики, крайне необнадеживающие. С 2006 г. в США зарегистрирован только 1 антибактериальный препарат дорипенем. В ноябре 2009 г. Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) и Европейский союз анонсировали инициативу «10х"20», основной целью которой является разработка 10 новых препаратов к 2020 г. Достижение этой цели, по мнению авторов, станет возможным благодаря расширению научных исследований и созданию постоянной инфраструктуры для их поддержки (Lancet 2009;374:1868). Прежде всего, планируется развитие антибиотиков, активных в отношении так называемых возбудителей "ESKAPE" Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter species.

Основными направлениями расширения спектра АП, доступных для клинического применения, являются:

  1. Создание новых молекул, относящихся к известным классам АП.
  2. Создание препаратов с новым, ранее не известным механизмом действия.
  3. Расширение показаний для зарегистрированных препаратов.
  4. Создание новых лекарственных форм для зарегистрированных препаратов.

Создание препаратов в рамках известных классов АП

К сожалению, необходимо отметить, что в ближайшей и среднесрочной перспективе клиницисты будут вынуждены ориентироваться на новые антибиотики, созданные в рамках уже хорошо знакомых классов АП (см. таблицу).

Цефалоспорины

Цефтаролин ацетат (TAK-599; PPI-0903) парентеральный цефалоспорин, созданный компанией Takeda, для лечения грамположительных инфекций, в том числе вызванных MRSA, прежде всего, осложненных инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), внебольничной (ВП) и нозокомиальной пневмонии (НП). Потенциально цефтаролин может быть эффективен при ИМП, вызванных грамположительными возбудителями КА-инфекции, нозокомиальные инфекции. In vitro цефтаролин демонстрирует выраженную антистафилококковую активность, в том числе и против MRSA (МПК 0,5 мг/л). В то же время активность в отношении Enterobacteriaceae недостаточно высока в связи с его разрушением бета-лактамазами (БЛРС, AmpC, пенициллиназами). Изучается возможность комбинации цефтаролина и NXL-104. В клиническом исследовании I фазы цефтаролин (400 мг в/в) показал хороший профиль безопасности и переносимости. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) возникали редко и, как правило, не требовали отмены препарата. Клинические исследования II-III фазы выявили высокую эффективность цефтаролина при ИКМТ, ВП. Клинические исследования цефтаролина при ИМП пока не проводились.

FR-264205 (CXA-101) новый цефалоспорин, созданный Calixa Therapeutics. Предполагается, что антибиотик будет эффективен при инфекциях, вызванных P. aeruginosa. In vitro CXA-101 подавляет штаммы P. aeruginosa в концентрации 4 мкг/мл, причем МПК90 составляет 1 мкг/мл, в то время как соответствующие концентрации других анти синегнойных антибиотиков в 8-128 раз выше. Препарат в 8 раз более устойчив к действию бета-лактамаз AmpC, продицируемых P. aeruginosa, чем цефтазидим.

В клиническом исследовании I фазы CXA-101 показал хорошую переносимость и безопасность, сопоставимую с другими цефалоспоринами. При внутривенном введении для CXA-101 характерна предсказуемая линейная фармакокинетика. В настоящее время выполняется многоцентровое клиническое исследование II фазы, в которое планируется включить 120 пациентов с осложненными ИМП. В ходе исследования будут сравниваться эффективность и безопасность CXA-101 и цефтазидима.

CXA-201 представляет собой комбинацию CXA-101 и ингибитора бета-лактамаз (ИБЛ). Препарат разрабатывается как антибиотик 1-й линии для терапии серьезных грамотрицательных инфекций, включая множественно-устойчивые, в том числе и P. aeruginosa. Компания-разработчик планирует в ближайшее время проведение клинических исследований у пациентов с осложненными ИМП, интраабдоминальными инфекциями и НП.

Карбапенемы

Дорипенем это карбапенем, созданный и изученный в лаборатории японской фармацевтической компании Shionogi Co. На японском фармацевтическом рынке дорипенем появился в 2005 г. под торговым названием Finibax. В 2007 г. препарат зарегистрирован в США под торговым названием Doribax (Janssen-Cilag). В 2008 г. препарат был зарегистрирован в России. Несмотря на то, что препарат уже более 2 лет присутствует на российском рынке, мы решили еще раз обратить внимание врачей-урологов на этот антибиотик. Связано это с тем, что дорипенем проявляет высокую клиническую активность при лечении осложненных ИМП, включая пиелонефрит, вызванных Escherichia coli (в том числе случаи, сопровождающиеся бактериемией), Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. К особенностям препарата следует отнести широкой спектр антимикробного действия, включающий возбудителей неосложненных и осложненных ИМП, способность создавать высокие концентрации в органах мочевого тракта. По сравнению с имипенемом и меропенемом, дорипенем in vitro более активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa.

Разупенем (PTZ-601; PZ-601; SM-216601) это карбапенем, разработанный Dainippon Sumitomo Pharma для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций. В настоящее время препарат продвигается компанией Protez Pharmaceuticals, Inc. Препарат обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. МПК90 в отношении MRSA и E. faecium составляет 2 и 8 мкг/мл соответственно. PZ-601 активен против H. influenzae, M. catarrhalis, Serratia marcescens, M. morganii, Proteus spp, E. coli, K. pneumonia, Bacillus fragilis, стрептококков и пептострептококков. В клиническом исследовании I фазы при в/в введении PZ-601 в дозах 30-200 мг препарат показал хорошую переносимость и отсутствие серьезных НЛР. В настоящее время планируется проведение клинических исследований II фазы с участием пациентов с ИКМТ. Потенциально PZ-601 может быть эффективен при ИМП, однако, клинические исследования по этой нозологии пока не планируются.

Сулопенем S-изомер CP-65207, является в/в карбапенемом и разрабатывается компанией Pfizer. Pfizer также разрабатывает пероральную форму препарата сулопенем этзадроксил (PF-3709270). Данные препараты создаются как АП для терапии тяжелой ВП, осложненных ИКМТ, интраабдоминальных инфекций и ИМП. Сулопенем активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе продуцирующих БЛРС. Сулопенем, включая пероральную форму, показывает высокую активность в отношении E. coli и K.pneumonia. При проведении I фазы исследования сулопенема этзадроксила показано, что препарат создает высокие концентрации в крови и хорошо переносится. В настоящее время начинается клиническое исследование II фазы по изучению эффективности и безопасности сулопенема и сулопенема этзадроксила у пациентов с тяжелой ВП. ЕШ

Название молекулы Механизм действия Активность Компания- разработчик Фаза клинического исследования Примечания
Ингибиторы р-лактамаз
NXL-104 ИБЛ Грамотрииэтельные бактерии, включая P. aeruginosa Novexel II  
Цефалоспорины
Цефтаролин ацетат Подавление синтеза микробной стенки MRSA и другие грамположительные бактерии Takeda III Комбинация с NXL расширяет активность препарата в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе и некоторых продуцентов р-лакгамаз
CXA-101 Грамотрииэтельные бактерии, включая P. Aeruginosa, и множественноустойчивые штаммы Calixa II, исследования при ИМП Комбинация с NXL расширяет активность препарата в отношении множественноустойчивых штаммов
CXA-201   Calixa I    
Пенемы
Сулопенем Сулопенем этзадроксил Подавление синтеза микробной стенки Грамположительные и грамотрицательные бактерии, включая БЛРС Pfizer II, исследования при ИМП  
Разупенем MRSA и другие грамположительные бактерии, грамотри- цательные бактерии Dainippon Пиелонефрит острый, ослож­ненный Пиелонефрит острый, осложненный
Монобактамы
BAL30072 Подавление синтеза микробной стенки Грамотрицательные множественноустойчивые бак­терии, включая карбапенем-продуцирующие штаммы Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa, Burkholderia spp,, Stenotrophomonas Basilea Доклиническая Молекула сидерофор нарушает поступление веществ в бактериальную клетку
Хинолоны
Делафлоксацин Связывание ДНК- топоизомеразы Грамположительные и грамотрицательные бактерии, включая MRSA Rib-X Pharmaceutical II  
Немоноксацин Грамположительные и грамотрицательные бактерии Procter & Gamble II  
Финафлоксацин Грамотрицательные бактерии, включая Helicobacter pylori MerLion Pharmaceutical II, исследования при ИМП Активен в кислой среде
Неогликозиды
ACHN-490 Ингибитор 30s-субъединицы ри­босомы Грамотрицательные, грамположительные бактерии, включая MRSA, VRSA, VISA Achaogen II, исследования при ИМП  
Аганоциды
NVC-422 (AgaNase) Аналог аминокислот­ного производного N-хлортаурина Грамотрицательные, грамположительные бактерии, грибки, вирусы, включая резистентные штаммы, MRSA и VRSA NovaBay Pharmaceutical II, исследования при ИМП Топический АП

БЛРС - бета-лактамазы расширенного спектра; MRSA - метициллин-резистентный S. Aureus-, VISA - стафилококки со сниженной чувствительностью к ванкомицину; VRSA - ванкомицин-резистентный S. aureus

 

 

 

Продолжение статьи читайте в следующем номере
0
Ваша оценка: Нет